Abstrakt

Primaquine (en 8-aminokinolin malarial terapi) är den enda FDA-godkända behandlingen för att behandla hypnozoite-stadiet av P. vivax. Vi tänker på återfall som uppstår på grund av parasitisk resistens eller dålig överensstämmelse sekundärt till läkemedelstoxiciteter. Men hos patienter med upprepad behandlingssvikt måste vi överväga CYP-450-mutationer som påverkar läkemedelsmetabolism som en viktig orsak till återfall. En 47-årig man som reste till en djungel i Venezuela diagnostiserades med P. falciparum och P. vivax i juli 2015. Han behandlades med sju omgångar primakinbaserad terapi året därpå, allt resulterade i återfall utan ytterligare exponering för endemiska områden. Vid sin åttonde presentation visade han sig ha CYP-4502d6-mutation som påverkade metabolismen och aktiveringen av primakin. Därefter behandlades han utan återfall. Primaquine effekt beror på många faktorer. Att förstå mekanismen som är ansvarig för malariaåterfall är avgörande för framgångsrik behandling och minskning av sjuklighet och dödlighet. Detta fall illustrerar vikten av att överväga cytokrommutationer som påverkar läkemedelseffektiviteten vid återfall av malaria.

1. Bakgrund

Plasmodium vivax är en vanlig infektion som kan leda till signifikant sjuklighet och dödlighet när den inte behandlas . Enligt de senaste studierna riskerar cirka 2, 5 miljarder människor världen över Plasmodium vivax-infektion . Av de som är i riskzonen förekommer kliniska hälsokomplikationer hos cirka 100-400 miljoner människor . Faktum är att 10-20% av patienterna diagnostiserade med en primär infektion av P. vivax eller P. falciparum var fast beslutna att ha en allvarlig infektion, och 10-15% av de diagnostiserade patienterna överlevde inte . Medan P. vivax tidigare ansågs vara en godartad infektion, har nya rapporter visat att vissa populationer upplever högre grad av allvarlig infektion . En studie utförd i Thailand visade att gravida kvinnor var tre gånger mer benägna att få malaria än icke-gravida kvinnor. Dessutom var de som smittades under graviditeten tre gånger mer benägna att få missfall på grund av för tidig födsel, dödfödelse och minskad födelsevikt. De fann också att riskfyllda miljöexponeringar i kombination med brist på tillgång till hälso-och sjukvård ökade hälsorisken bland migrerande arbetstagare och fattiga befolkningar . Enligt USA (USA) Centers of Disease Control and Prevention (CDC) inkluderar allvarlig sjukdom patienter med hjärnödem, koma, kramper, anemi, trombocytopeni, cirkulationskollaps eller chock eller vital organdysfunktion såsom ARDS, andningssvikt, akut njursvikt, mjältbrott, leverdysfunktion eller gulsot . Således är framgångsrik behandling avgörande för att förhindra komplikationer, särskilt i högriskgrupper.

förutom den höga komplikationshastigheten överför P. vivax gametocyter mer effektivt till myggvektorn än P. falciparum . Dessutom kan P. vivax överföra till sin vektor vid lägre parasitiska densiteter . Därför har människor som bor i P. vivax endemiska områden hög risk för att få parasiten.

behandling och utrotning av P. vivax kompliceras av dess förmåga att förbli vilande inom värden. När det är vilande är det svårt att upptäcka, särskilt på platser utan lämpliga laboratorieanläggningar. Låga detektionshastigheter resulterar i låga behandlingshastigheter. Som ett resultat orsakar P. vivax ofta återkommande episoder under månader efter en primär infektion i upp till två år . Extrema heathkonsekvenser förknippade med obehandlad P. vivax efterfrågan på framgångsrik behandling och botemedel av fallen.

för närvarande är primaquine den enda licensierade och FDA-godkända behandlingen för P. vivax. Medan studier visar hög effekt i samband med läkemedlet finns det flera begränsningar som förhindrar utrotning av P. vivax från endemiska regioner. Till exempel har den begränsad användning i vissa populationer. Den oxidativa stressen som produceras av läkemedelsmetaboliter orsakar intravaskulär hemolys hos individer med G6PD-brist . Detta utgör en enorm utmaning för primakinanvändning eftersom cirka 500 miljoner människor världen över lider av G6PD-brist . Dessutom används primaquine inte hos gravida kvinnor på grund av oro för fosterhemolys om fostret är G6PD-positivt . Förutom hemolys kräver primakin långa behandlingskurser för effektiv behandling, vilket minskar efterlevnaden. Vanligen använda farmakologiska medel, såsom antiarytmiska och antihypertensiva medel, orsakar läkemedelsinteraktioner som minskar effekten av primakin . Dessutom begränsar parasitisk resistens effekten .

de ovannämnda begränsningarna av primakinbehandling har länge varit kända och förstådda. Nya studier har emellertid också fastställt vikten av CYP2D6-mutationer på primakineffektivitet. Studier utförda på möss med knockout-gener som kodar för CYP2D6-enzymet visade ingen primakinaktivitet vid terapeutiska doser . Primakin, en 8-aminokinolin, är en prodrug som kräver hydroxylering av CYP2D6-enzymet i hepatocyter för att omvandlas till den aktiva formen . Människor uppvisar genetiska variationer som påverkar CYP2D6-genen som gör dem noll -, fattiga, mellanliggande eller snabba metaboliserare. Patienter med lägre nivåer av CYP2D6-metabolisering upplever återkommande malariaepisoder oavsett lämpliga behandlingsregimer med primakin .

2. Fallpresentation

en 47-årig man diagnostiserad med malaria sommaren 2015 presenterades i maj 2016 med en fem dagars historia av symtom. Han noterade att fem dagar före presentationen började han känna generaliserad svaghet. Fyra dagar innan han presenterade kände han sig yr och hade ett avsnitt av icke-bilious, nonbloody kräkningar, som senare utvecklade höger övre kvadrantsmärta. Han godkände också flera anfall av nonbloody diarre under de tre dagarna före ankomst med tillhörande feber upp till 102 kcal F. vid granskning av system godkände patienten frontal huvudvärk och mörk urin. Han nekade några senaste resor eller sjuka kontakter.

men patientens symtom hade faktiskt börjat nästan ett år tidigare. Under juli 2015, efter att patienten tillbringade tjugo dagar i en venezuelansk djungel, hade han ett anfall och fördes till lokal hälsoklinik där han behandlades med en okänd behandling av antimalariapi-piller i fjorton dagar. Efter en kort period av upplösning upplevde patienten sin andra kliniska episod och gick till en lantlig stad där han återigen behandlades med en okänd behandling av antimalariala läkemedel.

efter att ha återvänt till USA., under oktober 2015 förblev patienten asymptomatisk tills han upplevde en tredje episod av malariala symtom för vilka han behandlades i Miami, Florida (men oförmögen att återkalla/upprätta exakt regim). I November 2015 godkände patienten en fjärde klinisk episod med samma symtom inklusive feber, myalgi, illamående, kräkningar, diarre och höger övre kvadrantsmärta. Vid den tiden togs han in på Elmhurst Hospital i Queens, New York. Han diagnostiserades genom blodutstrykningsanalys med både P. falciparum och P. vivax under den sjukhusvistelsen. Han behandlades med kinin i fem dagar, doxycyklin i sju dagar och primakin i fjorton dagar.

han återtogs och drog sig tillbaka på Elmhurst Hospital för malaria under både januari och februari 2016 med samma medicineringsregim som tidigare angivits; men under februari fördubblades dosen av primakin och han registrerades i directly observed therapy (DOT) i Elmhurst Hospital ID Clinic för att säkerställa efterlevnad. Efter avslutad sin sista behandling av primaquine den 10 mars 2016 rapporterade han att han var asymptomatisk.

den 8 maj 2016 återtogs han till Elmhurst Hospital för återkommande malaria (vid vilken tidpunkt han behandlades av studieförfattare). Detta var hans sjunde episod av malaria under ett år. Vid sin sjunde presentation hade han slutfört en godkänd behandlingsregim, godkänt efterlevnad och hade ingen risk för reexponering. CDC kontaktades sedan av studieförfattare via CDC Malaria Hotline, givet flera återfall, vid vilken tidpunkt det föreslogs genotypning skickas för CYP2D6. När han testades för CYP2D6-allelen under hans inträde den 8 maj visade han sig ha en 4/5 allelvariation, vilket motsvarar en dålig metaboliserare. Det finns många alleler som gör CYP2D6 inaktiva, och 4/5 är bland de ”null alleler” .

DNA-analys av cytokrom P4502D6-genen utfördes vid North Shore-LIJ Core Laboratories i Lake Success, NY. Testning slutfördes på TM Bioscience/Luminex Universal Array-plattform med användning av primerförlängningskemi. Multiplex PCR-förstärkta fragment innehållande alleler ovan nämnda och primerförlängningen genererade sedan en biotinmärkt produkt som hybridiserades till komplementära pärlfibriliserade sonder för att tillåta flödessorterad detektering av både normala och variantsekvenser. Denna testning är tillgänglig via US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) genom att kontakta CDC Malaria Hotline, information som är lätt tillgänglig online.

med hjälp av CDC-riktlinjen startades patienten på klorokin i 48 timmar och släpptes ut. Efter avslutad klorokinregim placerades han på veckovis klorokinprofylax i 1-2 år. Efter avslutad behandling har han förblivit malariafri.

3. Tolkning

patienten drabbades av en attack av P. vivax efter att han rest till ett endemiskt område. Han behandlades två gånger med okända mediciner utomlands. Men vid hans återkomst behandlades han med fyra fulla kurser av lämpliga mediciner. Efter misslyckande med upplösning och fortsatta återfall beställdes en genetisk skärm, och det bestämdes att patienten hade en mutation av CYP2D6-allelen som gjorde honom till en ”dålig metaboliserare” och därmed förklarade hans behandlingssvikt.

tidigare studier fastställde den centrala rollen för CYP2D6 hepatocytenzym på primakinmetabolism och P. vivax-utrotning. De som var mellanliggande och dåliga metaboliserare övervägdes för alternativ behandling med klorokin, artemeter eller lumefantrin . Vårt fall validerar tidigare påståenden om den avgörande roll som genetiska variationer av CYP450 har på korrekt behandling. Efter många misslyckade behandlingar och en genetisk skärm initierades andra linjens terapi framgångsrikt för att utrota P. vivax-infektionen.

4. Slutsatser

resultaten i detta fall representerar terapeutiskt misslyckande av primakin på grund av en ALLELMUTATION av CYP2D6 vilket gör individen till en dålig metaboliserare. Medan primaquine förblir den terapeutiska behandlingen för P. vivax, bristen på alternativa behandlingar lämnar en del av befolkningen i riskzonen för livshotande komplikationer av obehandlade infektioner. Det finns behov av framtida studier som hjälper till att verifiera nyttan av andra linjens terapier vid primakinfel, särskilt hos dem med CYP2D6-mutationer.

intressekonflikter

författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter angående publiceringen av detta dokument.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.