rezumat

Primaquină (o terapie malarică cu 8-aminochinolină) este singura terapie aprobată de FDA pentru tratarea stadiului hipnozoit al P. vivax. Ne gândim la recidiva care apare din cauza rezistenței parazitare sau a conformității slabe secundare toxicității medicamentelor. Cu toate acestea, la pacienții cu eșec repetat al tratamentului, trebuie să luăm în considerare mutațiile CYP-450 care afectează metabolismul medicamentului ca o cauză importantă a recidivei. Un bărbat de 47 de ani care a călătorit într-o junglă din Venezuela a fost diagnosticat cu P. falciparum și P. vivax în iulie 2015. El a fost tratat cu șapte runde de terapie pe bază de primaquină în anul următor, toate au dus la recidivă fără expunere suplimentară la zonele endemice. La cea de-a opta prezentare, s-a constatat că are o mutație CYP-4502d6 care a afectat metabolismul și activarea primachinei. Ulterior, el a fost tratat fără recidivă. Eficacitatea primachinei depinde de mulți factori. Înțelegerea mecanismului responsabil pentru recidiva malariei este esențială pentru tratamentul cu succes și reducerea morbidității și mortalității. Acest caz ilustrează importanța luării în considerare a mutațiilor citocromului care afectează eficacitatea medicamentului în cazurile de malarie recidivantă.

1. Context

Plasmodium vivax este o infecție comună care poate duce la morbiditate și mortalitate semnificative atunci când nu este tratată . Conform studiilor recente, aproximativ 2,5 miliarde de oameni din întreaga lume sunt expuși riscului de infecție cu Plasmodium vivax . Dintre cei cu risc, complicațiile clinice de sănătate apar la aproximativ 100-400 de milioane de oameni . De fapt, 10-20% dintre pacienții diagnosticați cu o infecție primară de P. vivax sau P. falciparum a fost determinat să aibă o infecție severă, iar 10-15% dintre pacienții diagnosticați nu au supraviețuit . În timp ce P. vivax a fost considerată anterior o infecție benignă, rapoarte recente au stabilit că anumite populații prezintă rate mai mari de infecție severă . Un studiu efectuat în Thailanda a demonstrat că femeile însărcinate au de trei ori mai multe șanse de a avea malarie decât femeile care nu sunt însărcinate. Mai mult, cei infectați în timpul sarcinii au avut de trei ori mai multe șanse de a avea un avort spontan din cauza nașterii premature, a nașterii moarte și a greutății reduse la naștere. Ei au descoperit, de asemenea, că expunerile riscante asupra mediului, combinate cu lipsa accesibilității asistenței medicale, au crescut foarte mult riscul pentru sănătate în rândul lucrătorilor migranți și al populațiilor sărace . Potrivit Centrelor de Control și prevenire a Bolilor din Statele Unite (SUA) (CDC), boala severă include pacienții cu edem cerebral, comă, convulsii, anemie, trombocitopenie, colaps circulator sau șoc sau disfuncție vitală a organelor, cum ar fi ARDS, insuficiență respiratorie, insuficiență renală acută, ruptură splenică, disfuncție hepatică sau icter . Astfel, tratamentul de succes este esențial pentru a preveni complicațiile, în special în grupurile cu risc ridicat.

în plus față de rata ridicată de complicații, gametocitele P. vivax transmit mai eficient vectorului țânțar decât P. falciparum . Mai mult, P. vivax este capabil să transmită vectorului său la densități parazitare mai mici . Prin urmare, persoanele care trăiesc în zonele endemice P. vivax prezintă un risc ridicat de a contracta parazitul.

tratamentul și eradicarea P. vivax sunt complicate de capacitatea sa de a rămâne latente în cadrul gazdei. Când este inactiv, este dificil de detectat, în special în locații fără facilități de laborator adecvate. Ratele scăzute de detectare duc la rate scăzute de tratament. Ca urmare, P. vivax provoacă frecvent episoade recurente în lunile care au urmat unei infecții primare timp de până la doi ani . Consecințele extreme ale sănătății asociate cu cererea netratată de P. vivax pentru tratamentul și vindecarea cu succes a cazurilor.

în prezent, primaquine este singurul tratament autorizat și aprobat de FDA pentru P. vivax. În timp ce studiile demonstrează o eficacitate ridicată asociată cu medicamentul, există mai multe limitări care împiedică eradicarea P. vivax din regiunile endemice. De exemplu, are o utilizare limitată în anumite populații. Stresul oxidativ produs de metaboliții medicamentului provoacă hemoliză intravasculară la persoanele cu deficit de G6PD . Aceasta reprezintă o provocare enormă pentru utilizarea primachinei, deoarece aproximativ 500 de milioane de oameni din întreaga lume suferă de deficiență de G6PD . În plus, primachina nu este utilizată la femeile gravide din cauza îngrijorării pentru hemoliza fetală dacă fătul este G6PD pozitiv . În plus față de hemoliză, primachina necesită cursuri lungi de terapie pentru un tratament eficient, scăzând astfel conformitatea. Agenții farmacologici utilizați în mod obișnuit, cum ar fi antiaritmice și antihipertensive, determină interacțiuni medicamentoase care reduc eficacitatea primachinei . În plus, rezistența parazitară limitează eficacitatea .

limitările menționate mai sus ale tratamentului cu primaquină au fost cunoscute și înțelese de mult timp. Cu toate acestea, studii recente au stabilit, de asemenea, importanța mutațiilor CYP2D6 asupra eficacității primachinei. Studiile efectuate pe șoareci cu gene knockout care codifică enzima CYP2D6 nu au demonstrat nicio activitate a primachinei la doze terapeutice . Primachina, o 8-aminochinolină, este un promedicament care necesită hidroxilare de către enzima CYP2D6 din hepatocite pentru a se transforma în forma activă . Oamenii prezintă variații genetice care afectează gena CYP2D6, făcându-i metabolizatori nuli, săraci, intermediari sau rapizi. Pacienții cu niveluri mai scăzute de metabolizare a CYP2D6 prezintă episoade recurente de malarie, indiferent de schemele de tratament adecvate cu primachină .

2. Prezentare de caz

un bărbat în vârstă de 47 de ani diagnosticat cu malarie în vara anului 2015 a prezentat în Mai 2016 un istoric de simptome de cinci zile. El a menționat că, cu cinci zile înainte de prezentare, a început să simtă slăbiciune generalizată. Cu patru zile înainte de prezentare, s-a simțit amețit și a avut un episod de vărsături nonbilioase, fără sânge, dezvoltând ulterior dureri în cadranul superior drept. El a aprobat, de asemenea, mai multe crize de diaree nonbloody pentru cele trei zile înainte de sosire cu febră asociate până la 102 F. la revizuirea sistemelor, pacientul a aprobat dureri de cap frontale și urină închisă la culoare. El a negat orice călătorie recentă sau contacte bolnave.

cu toate acestea, simptomele pacientului au început de fapt cu aproape un an înainte. În iulie 2015, după ce pacientul a petrecut douăzeci de zile într-o junglă venezueleană, a avut o criză și a fost dus la clinica locală de sănătate unde a fost tratat cu un regim necunoscut de pastile antimalarice timp de paisprezece zile. După o scurtă perioadă de rezolvare, pacientul a experimentat al doilea episod clinic și a mers într-un oraș rural unde a fost din nou tratat cu un regim necunoscut de medicamente antimalarice.

după întoarcerea în SUA., în octombrie 2015, pacientul a rămas asimptomatic până când a experimentat un al treilea episod de simptome malarie pentru care a fost tratat în Miami, Florida (deși nu a putut să-și amintească/să stabilească un regim precis). În noiembrie 2015, pacientul a aprobat un al patrulea episod clinic cu aceleași simptome, inclusiv febră, mialgie, greață, vărsături, diaree și durere în cadranul superior superior. La acea vreme, a fost internat la Spitalul Elmhurst din Queens, New York. El a fost diagnosticat prin analiza frotiului de sânge atât cu P. falciparum, cât și cu P. vivax în timpul spitalizării. El a fost tratat cu chinină timp de cinci zile, doxiciclină timp de șapte zile și primachină timp de paisprezece zile.

a fost readmis și retras la Spitalul Elmhurst pentru malarie atât în ianuarie, cât și în februarie 2016, cu același regim de medicamente menționat anterior; dar în februarie, doza de primaquină a fost dublată și a fost înscris în terapia observată direct (DOT) în clinica ID a Spitalului Elmhurst pentru a asigura conformitatea. După finalizarea ultimului său regim de primaquină pe 10 martie 2016, el a raportat că este asimptomatic.

la 8 mai 2016, a fost readmis la Spitalul Elmhurst pentru malarie recurentă (moment în care a fost tratat de autorii studiului). Acesta a fost al șaptelea episod de malarie pe parcursul unui an. Până la a șaptea prezentare, el a finalizat un regim de tratament aprobat, a aprobat conformitatea și nu a avut niciun risc de reexpunere. CDC a fost apoi contactat de autorii studiului prin intermediul liniei telefonice de urgență a malariei CDC, având în vedere recidivele multiple, moment în care s-a sugerat trimiterea genotipurilor pentru CYP2D6. Când a fost testat pentru alela CYP2D6 în timpul admiterii sale din 8 mai, s-a constatat că are o variație de alelă 4/5, care corespunde unui metabolizator slab. Există numeroase alele care fac CYP2D6 inactiv, iar 4/5 se numără printre acele „alele nule” .

analiza ADN a genei citocromului P4502D6 a fost efectuată la laboratoarele de bază North Shore-LIJ situate în Lake Success, NY. Testarea a fost finalizată pe platforma TM Bioscience/Luminex Universal Array folosind primer extension chemistry. Multiplex PCR-fragmente amplificate care conțin alele menționate mai sus și extensia primerului au generat apoi un produs etichetat cu biotină care s-a hibridizat la sonde complementare imobilizate cu mărgele pentru a permite detectarea sortată în flux a secvențelor normale și a variantelor. Această testare este disponibilă prin intermediul Centrelor SUA pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC), contactând linia fierbinte a malariei CDC, informații pentru care sunt disponibile online.

folosind ghidul CDC, pacientul a fost început pe clorochină timp de 48 de ore și externat. După terminarea regimului de clorochină, el a fost plasat pe profilaxia săptămânală a clorochinei timp de 1-2 ani. De la finalizarea tratamentului menționat mai sus, el a rămas fără malarie.

3. Interpretare

pacientul a suferit un atac de P. vivax după ce a călătorit într-o zonă endemică. El a fost tratat de două ori cu medicamente necunoscute în timp ce se afla în străinătate. Cu toate acestea, la întoarcere, a fost tratat cu patru cursuri complete de medicamente adecvate. După eșecul rezoluției și recidivele continue, a fost comandat un ecran genetic și s-a stabilit că pacientul a avut o mutație a alelei CYP2D6 făcându-l un „metabolizator slab”, explicând astfel eșecul său de tratament.

studiile anterioare au stabilit rolul esențial al enzimei hepatocitare CYP2D6 asupra metabolizării primachinei și eradicării P. vivax. Cei care au fost metabolizatori intermediari și săraci au fost luați în considerare pentru terapia alternativă cu clorochină, Artemeter sau lumefantrină . Cazul nostru validează afirmațiile anterioare cu privire la rolul crucial pe care variațiile genetice ale CYP450 îl au asupra terapiei adecvate. După numeroase tratamente eșuate și un ecran genetic, terapia de a doua linie a fost inițiată cu succes eradicând infecția cu P. vivax.

4. Concluzii

constatările acestui caz reprezintă eșecul terapeutic al primachinei din cauza unei mutații alele a CYP2D6 făcând individul un metabolizator slab. În timp ce primachina rămâne tratamentul terapeutic pentru P. vivax, lipsa tratamentelor alternative lasă o parte din populație cu risc de complicații care pun viața în pericol a infecțiilor netratate. Este nevoie de studii viitoare care să ajute la verificarea utilității terapiilor de linia a doua în cazul eșecului primachinei, în special la cei cu mutații CYP2D6.

conflicte de interese

autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.