resumo

primaquina (uma terapia de malária com 8-aminoquinolina) é a única terapia aprovada pela FDA para tratar o estágio de hipnozoite de P. vivax. Pensamos em recaída ocorrendo por causa da resistência parasitária ou má adesão secundária a toxicidades medicamentosas. No entanto, em pacientes com falha de tratamento repetida, devemos considerar as mutações CYP-450 que afetam o metabolismo dos medicamentos como uma importante causa de recaída. Um homem de 47 anos que viajou para uma selva na Venezuela foi diagnosticado com P. falciparum e P. vivax em julho de 2015. Ele foi tratado com sete rodadas de terapia à base de primaquina no ano seguinte, tudo resultou em recaída sem exposição adicional a áreas endêmicas. Em sua oitava apresentação, descobriu-se que ele tinha a mutação CYP-4502D6 que afetou o metabolismo e a ativação da primaquina. Depois disso, ele foi tratado sem recaída. A eficácia da primaquina depende de muitos fatores. Compreender o mecanismo responsável pela recidiva da malária é fundamental para o sucesso do tratamento e redução da morbidade e mortalidade. Este caso ilustra a importância de considerar mutações do citocromo que afetam a eficácia da droga em casos de malária recidivante.

1. Antecedentes

Plasmodium vivax é uma infecção comum que pode resultar em morbidade e mortalidade significativas quando não tratada . De acordo com estudos recentes, aproximadamente 2,5 bilhões de pessoas em todo o mundo estão em risco de infecção por Plasmodium vivax . Das pessoas em risco, complicações clínicas de saúde ocorrem em cerca de 100-400 milhões de pessoas . De fato, 10-20% dos pacientes diagnosticados com uma infecção primária de P. vivax ou P. o falciparum foi determinado como tendo uma infecção grave e 10-15% dos pacientes diagnosticados não sobreviveram . Embora o P. vivax tenha sido anteriormente considerado uma infecção benigna, relatórios recentes estabeleceram que certas populações apresentam taxas mais altas de infecção grave . Um estudo realizado na Tailândia demonstrou que as mulheres grávidas eram três vezes mais propensas a ter malária do que as mulheres não grávidas. Além disso, os infectados durante a gravidez eram três vezes mais propensos a ter um aborto espontâneo devido ao nascimento prematuro, natimorto e redução do peso ao nascer. Eles também descobriram que exposições ambientais arriscadas combinadas com a falta de acessibilidade aos cuidados de saúde aumentaram muito o risco à saúde entre trabalhadores migrantes e populações empobrecidas . De acordo com os Estados Unidos (EUA) Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), doença grave inclui pacientes com edema cerebral, coma, convulsões, anemia, trombocitopenia, colapso circulatório ou choque, ou disfunção de órgãos vitais, tais como SDRA, insuficiência respiratória, insuficiência renal aguda, ruptura esplênica, disfunção hepática ou icterícia . Assim, o sucesso do tratamento é essencial para prevenir complicações, especialmente em grupos de alto risco.

além da alta taxa de complicações, os gametócitos P. vivax transmitem mais efetivamente ao vetor mosquito do que P. falciparum . Além disso, P. vivax é capaz de transmitir ao seu vetor em densidades parasitárias mais baixas . Portanto, as pessoas que vivem em áreas endêmicas de P. vivax correm alto risco de contrair o parasita.

o tratamento e a erradicação do P. vivax são complicados por sua capacidade de permanecer adormecido dentro do hospedeiro. Quando dormente, é difícil detectar, especialmente em locais sem instalações laboratoriais adequadas. Baixas taxas de detecção resultam em baixas taxas de tratamento. Como resultado, P. vivax freqüentemente causa episódios recorrentes durante meses após uma infecção primária por até dois anos . Consequências extremas de saúde associadas à demanda não tratada de P. vivax por tratamento bem-sucedido e cura dos casos.

atualmente, a primaquina é o único tratamento licenciado e aprovado pela FDA para P. vivax. Embora estudos demonstrem alta eficácia associada ao medicamento, existem várias limitações que impedem a erradicação do P. vivax de regiões endêmicas. Por exemplo, tem uso limitado em certas populações. O estresse oxidativo produzido pelos metabólitos das drogas causa hemólise intravascular em indivíduos com deficiência de G6PD . Isso representa um enorme desafio para o uso de primaquina, já que aproximadamente 500 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de deficiência de G6PD . Além disso, a primaquina não é usada em mulheres grávidas devido à preocupação com a hemólise fetal se o feto for G6PD positivo . Além da hemólise, a primaquina requer longos cursos de terapia para um tratamento eficaz, diminuindo assim a adesão. Agentes farmacológicos comumente usados, como antiarrítmicos e anti-hipertensivos, causam interações medicamentosas reduzindo a eficácia da primaquina . Além disso, a resistência parasitária limita a eficácia .

as limitações acima mencionadas do tratamento com primaquina são conhecidas e compreendidas há muito tempo. No entanto, estudos recentes também estabeleceram a importância das mutações CYP2D6 na eficácia da primaquina. Estudos realizados em camundongos com genes knockout que codificam a enzima CYP2D6 não demonstraram atividade de primaquina em doses terapêuticas . A primaquina, uma 8-aminoquinolina, é um pró-fármaco que requer hidroxilação pela enzima CYP2D6 dentro dos hepatócitos para se transformar na forma ativa . Os seres humanos exibem variações genéticas que afetam o gene CYP2D6 tornando-os nulos, pobres, intermediários ou metabolizadores rápidos. Pacientes com níveis mais baixos de metabolização do CYP2D6 apresentam episódios recorrentes de malária, independentemente dos regimes de tratamento adequados com primaquina .

2. Apresentação do caso

um homem de 47 anos diagnosticado com malária no verão de 2015 apresentado em maio de 2016 com histórico de sintomas de cinco dias. Ele observou que cinco dias antes da apresentação, ele começou a sentir fraqueza generalizada. Quatro dias antes de se apresentar, ele se sentiu tonto e teve um episódio de vômito não nocivo e sem sangue, desenvolvendo posteriormente dor no quadrante superior direito. Ele também endossou vários episódios de diarréia não sangrenta nos três dias anteriores à chegada com febres associadas até 102°F. Na revisão dos sistemas, o paciente endossou dores de cabeça frontais e urina escura. Ele negou qualquer viagem recente ou contatos doentes.

no entanto, os sintomas do paciente haviam começado quase um ano antes. Durante Julho de 2015, depois que o paciente passou vinte dias em uma selva venezuelana, ele teve uma convulsão e foi levado para a clínica de saúde local, onde foi tratado com um regime Desconhecido de pílulas antimaláricas por quatorze dias. Após um breve período de resolução, o paciente experimentou seu segundo episódio clínico e foi para uma cidade rural onde foi novamente tratado com um regime Desconhecido de medicamentos antimaláricos.

após retornar aos EUA, durante Outubro de 2015, o paciente permaneceu assintomático até experimentar um terceiro episódio de sintomas de malária para os quais foi tratado em Miami, Flórida (embora incapaz de recordar/estabelecer um regime preciso). Em novembro de 2015, o paciente endossou um quarto episódio clínico com os mesmos sintomas, incluindo febre, mialgia, náusea, vômito, diarréia e dor no quadrante superior direito. Naquela época, ele foi internado no Hospital Elmhurst em Queens, Nova York. Ele foi diagnosticado por análise de esfregaço de sangue com P. falciparum e P. vivax durante essa hospitalização. Ele foi tratado com quinina por cinco dias, doxiciclina por sete dias e primaquina por quatorze dias.

ele foi readmitido e recuou no Hospital Elmhurst para malária durante Janeiro e fevereiro de 2016 com o mesmo regime de medicação indicado anteriormente; mas durante Fevereiro, a dose de primaquina foi dobrada e ele foi inscrito em terapia diretamente observada (DOT) na clínica Elmhurst Hospital ID para garantir a conformidade. Após a conclusão de seu último regime de primaquina em 10 de Março de 2016, ele relatou ser assintomático.

em 8 de Maio de 2016, ele foi readmitido no Hospital Elmhurst para malária recorrente (momento em que foi tratado por autores do estudo). Este foi seu sétimo episódio de malária ao longo de um ano. Em sua sétima apresentação, ele havia concluído um regime de tratamento aprovado, endossado a adesão e não tinha risco de reexposição. O CDC foi então contatado por autores do estudo através da linha direta de malária do CDC, dadas várias recaídas, momento em que foi sugerido que a genotipagem fosse enviada para o CYP2D6. Quando testado para o alelo CYP2D6 durante sua admissão em 8 de Maio, descobriu-se que ele tinha uma variação de alelo de 4/5, o que corresponde a um metabolizador ruim. Existem inúmeros alelos tornando CYP2D6 inativo, e 4/5 estão entre esses “alelos nulos”.

a análise de DNA do gene do citocromo P4502D6 foi realizada nos laboratórios North Shore-LIJ Core localizados em Lake Success, NY. O teste foi concluído na plataforma Tm Bioscience / Luminex Universal Array usando primer extension chemistry. Fragmentos amplificados por PCR Multiplex contendo alelos acima mencionados e a extensão do primer geraram um produto rotulado com biotina que hibridizou para sondas complementares imobilizadas por grânulos para permitir a detecção classificada por fluxo de sequências normais e variantes. Este teste está disponível através dos Centros de controle e prevenção de doenças dos EUA (CDC) entrando em contato com a linha direta de malária do CDC, informações para as quais estão prontamente disponíveis online.

usando a diretriz do CDC, o paciente foi iniciado em cloroquina por 48 horas e recebeu alta. Após a conclusão do regime de cloroquina, ele foi colocado em profilaxia semanal de cloroquina por 1-2 anos. Desde a conclusão do tratamento acima mencionado, ele permaneceu livre de malária.

3. Interpretação

o paciente sofreu um ataque de P. vivax depois de viajar para uma área endêmica. Ele foi tratado duas vezes com medicamentos desconhecidos enquanto estava no exterior. No entanto, após seu retorno, ele foi tratado com quatro cursos completos de medicamentos apropriados. Após falha de resolução e recaídas contínuas, uma tela genética foi ordenada, e foi determinado que o paciente tinha uma mutação do alelo CYP2D6 tornando-o um “metabolizador pobre”, explicando assim sua falha no tratamento.

estudos anteriores estabeleceram o papel fundamental da enzima hepatócito CYP2D6 no metabolismo da primaquina e na erradicação de P. vivax. Aqueles que eram metabolizadores intermediários e pobres foram considerados para terapia alternativa com cloroquina, artemether ou lumefantrina . Nosso caso valida alegações anteriores sobre o papel crucial que as variações genéticas do CYP450 têm na terapia adequada. Após vários tratamentos fracassados e uma tela genética, a terapia de segunda linha foi iniciada erradicando com sucesso a infecção por P. vivax.

4. Conclusões

os achados deste caso representam falha terapêutica da primaquina devido a uma mutação do alelo do CYP2D6 tornando o indivíduo um metabolizador pobre. Enquanto a primaquina continua sendo o tratamento terapêutico para P. vivax, a falta de tratamentos alternativos deixa uma parte da população em risco de complicações com risco de vida de infecções não tratadas. Há necessidade de estudos futuros que ajudem a verificar a utilidade de terapias de segunda linha no caso de falha de primaquina, especialmente naqueles com mutações CYP2D6.

conflitos de interesse

os autores declaram que não há conflitos de interesse em relação à publicação deste artigo.

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