Streszczenie

Prymachina (8-aminochinolinowa terapia malarii) jest jedyną zatwierdzoną przez FDA terapią w leczeniu hipnozoitów w stadium P. vivax. Myślimy o nawrotach występujących z powodu oporności pasożytniczej lub złej zgodności wtórnej z toksycznością leków. Jednak u pacjentów z powtarzającym się niepowodzeniem leczenia, musimy rozważyć mutacje CYP-450 wpływające na metabolizm leku jako ważną przyczynę nawrotu. 47-letni mężczyzna, który podróżował do dżungli w Wenezueli, zdiagnozowano P. falciparum i P. vivax w lipcu 2015. W następnym roku poddano go siedmiu rundom terapii opartej na prymachinie, wszystkie doprowadziły do nawrotu choroby bez dalszej ekspozycji na obszary endemiczne. Podczas ósmej prezentacji stwierdzono, że ma mutację CYP-4502D6, która wpływa na metabolizm i aktywację prymachiny. Następnie był leczony bez nawrotu choroby. Skuteczność prymachiny zależy od wielu czynników. Zrozumienie mechanizmu odpowiedzialnego za nawrót malarii ma zasadnicze znaczenie dla skutecznego leczenia oraz zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności. Ten przypadek ilustruje znaczenie rozważenia mutacji cytochromu, które wpływają na skuteczność leku w przypadkach nawracającej malarii.

1. Tło

Plasmodium vivax jest częstym zakażeniem, które może prowadzić do znacznej zachorowalności i śmiertelności, gdy nie jest leczone . Według ostatnich badań, około 2,5 miliarda ludzi na całym świecie są narażone na zakażenie Plasmodium vivax . Spośród osób zagrożonych powikłania kliniczne występują u około 100-400 milionów ludzi . W rzeczywistości 10-20% pacjentów, u których zdiagnozowano pierwotne zakażenie P. vivax lub P. stwierdzono, że falciparum ma ciężką infekcję, a 10-15% zdiagnozowanych pacjentów nie przeżyło . Podczas gdy P. vivax był wcześniej uważany za łagodne zakażenie, ostatnie doniesienia wykazały, że niektóre populacje doświadczają wyższego odsetka ciężkich zakażeń . Badanie przeprowadzone w Tajlandii wykazało, że u kobiet w ciąży ryzyko wystąpienia malarii było trzykrotnie większe niż u kobiet w ciąży. Ponadto osoby zakażone w czasie ciąży były trzy razy bardziej narażone na poronienie z powodu przedwczesnego porodu, martwego porodu i zmniejszonej masy urodzeniowej. Stwierdzono również, że ryzykowne narażenie środowiska w połączeniu z brakiem dostępu do opieki zdrowotnej znacznie zwiększyło ryzyko zdrowotne wśród pracowników migrujących i zubożałych populacji . Według Stanów Zjednoczonych (USA) Centers of Disease Control and Prevention (CDC), ciężka choroba obejmuje pacjentów z obrzękiem mózgu, śpiączką, drgawkami, niedokrwistością, małopłytkowością, zapaścią krążeniową lub wstrząsem lub zaburzeniami czynności życiowych narządów, takimi jak ARDS, niewydolność oddechowa, ostra niewydolność nerek, pęknięcie śledziony, zaburzenia czynności wątroby lub żółtaczka . Tak więc skuteczne leczenie jest niezbędne, aby zapobiec powikłaniom, zwłaszcza w grupach wysokiego ryzyka.

oprócz wysokiego wskaźnika powikłań, gametocyty P. vivax skuteczniej przenoszą się do wektora komara niż P. falciparum . Ponadto P. vivax jest w stanie przenosić się do swojego wektora przy niższych gęstościach pasożytniczych . Dlatego też ludzie żyjący na terenach endemicznych P. vivax są narażeni na wysokie ryzyko zarażenia się pasożytem.

leczenie i eradykacja P. vivax są skomplikowane ze względu na jego zdolność do pozostawania w stanie uśpienia wewnątrz gospodarza. Kiedy jest uśpiony, jest trudny do wykrycia, zwłaszcza w miejscach bez odpowiednich urządzeń laboratoryjnych. Niskie wskaźniki wykrywalności powodują niskie wskaźniki leczenia. W rezultacie P. vivax często powoduje nawracające epizody w miesiącach następujących po pierwotnym zakażeniu przez okres do dwóch lat . Ekstremalne konsekwencje zdrowotne związane z nieleczonym P. vivax wymagają skutecznego leczenia i wyleczenia przypadków.

obecnie prymachina jest jedynym licencjonowanym i zatwierdzonym przez FDA leczeniem P. vivax. Chociaż badania wykazują wysoką skuteczność związaną z lekiem, istnieje kilka ograniczeń, które uniemożliwiają eradykację P. vivax z regionów endemicznych. Na przykład ma ograniczone zastosowanie w niektórych populacjach. Stres oksydacyjny wytwarzany przez metabolity leku powoduje hemolizę wewnątrznaczyniową u osób z niedoborem G6PD . Stanowi to ogromne wyzwanie dla stosowania prymachiny, ponieważ około 500 milionów ludzi na całym świecie cierpi na niedobór G6PD . Dodatkowo, prymachiny nie stosuje się u kobiet w ciąży ze względu na obawę o hemolizę płodu, jeśli płód ma wynik dodatni G6PD. Oprócz hemolizy prymachina wymaga długich kursów terapii w celu skutecznego leczenia, zmniejszając tym samym zgodność. Powszechnie stosowane leki farmakologiczne, takie jak leki przeciwarytmiczne i przeciwnadciśnieniowe, powodują interakcje między lekami zmniejszające skuteczność prymachiny . Dodatkowo oporność pasożytnicza ogranicza skuteczność .

wspomniane ograniczenia leczenia prymachiną są znane i zrozumiałe od dawna. Jednakże ostatnie badania wykazały również znaczenie mutacji CYP2D6 dla skuteczności prymachiny. Badania przeprowadzone na myszach z genami nokautującymi kodującymi enzym CYP2D6 nie wykazały aktywności prymachiny w dawkach terapeutycznych . Prymachina, 8-aminochinolina, jest prolekiem wymagającym hydroksylacji przez enzym CYP2D6 w hepatocytach, aby przekształcić się w postać aktywną . Ludzie wykazują zmiany genetyczne wpływające na gen CYP2D6, co powoduje, że są nijakimi, biednymi, pośrednimi lub szybkimi metabolizatorami. U pacjentów z niższym metabolizmem CYP2D6 występują nawracające epizody malarii, niezależnie od właściwego schematu leczenia prymachiną .

2. Prezentacja przypadku

47-letni mężczyzna, u którego latem 2015 r.zdiagnozowano malarię, przedstawił w maju 2016 r. pięciodniową historię objawów. Zauważył, że pięć dni przed prezentacją zaczął odczuwać uogólnione osłabienie. Cztery dni przed prezentacją poczuł się oszołomiony i miał JEDEN Epizod niepoliczalnych, niezablokowanych wymiotów, później rozwijający się ból w prawym górnym kwadrancie. Poparł również kilka napadów niezabloodycznej biegunki na trzy dni przed przybyciem z towarzyszącą gorączką do 102°F. podczas przeglądu systemów pacjent zatwierdził czołowe bóle głowy i ciemny mocz. Zaprzeczył wszelkim niedawnym podróżom i kontaktom z chorymi.

jednak objawy u pacjenta zaczęły się prawie rok wcześniej. W lipcu 2015, po tym, jak pacjent spędził dwadzieścia dni w wenezuelskiej dżungli, miał atak i został zabrany do lokalnej kliniki zdrowia, gdzie był leczony nieznanym schematem tabletek przeciwmalarycznych przez czternaście dni. Po krótkim okresie ustąpienia choroby pacjent przeżył swój drugi epizod kliniczny i udał się do miasteczka wiejskiego, gdzie ponownie był leczony nieznanym schematem leków przeciwmalarycznych.

po powrocie do USA, w październiku 2015, pacjent pozostał bezobjawowy, dopóki nie doświadczył trzeciego epizodu objawów malarii, na które był leczony w Miami na Florydzie (choć nie był w stanie przypomnieć/ustalić dokładnego schematu). W listopadzie 2015 r. pacjent zatwierdził czwarty Epizod kliniczny z tymi samymi objawami, w tym gorączką, bólem mięśni, nudnościami, wymiotami, biegunką i bólem w prawym górnym kwadrancie. W tym czasie został przyjęty do szpitala Elmhurst w Queens w stanie Nowy Jork. Podczas tej hospitalizacji zdiagnozowano u niego rozmaz krwi z P. falciparum i P. vivax. Podawano mu chininę przez pięć dni, doksycyklinę przez siedem dni, a prymachinę przez czternaście dni.

został ponownie przyjęty i wycofał się do szpitala Elmhurst na malarię zarówno w styczniu, jak i lutym 2016 r.z tym samym schematem leczenia określonym wcześniej; ale w lutym dawka prymachiny została podwojona i został włączony do bezpośrednio obserwowanej terapii (DOT) w klinice ID szpitala Elmhurst, aby zapewnić zgodność. Po zakończeniu ostatniego schematu leczenia prymachiną 10 marca 2016 r. zgłosił się do bezobjawowego.

8 maja 2016 został ponownie przewieziony do szpitala Elmhurst z powodu nawracającej malarii (w tym momencie był leczony przez autorów badań). Był to jego siódmy Epizod malarii w ciągu roku. W siódmej prezentacji, ukończył zatwierdzony schemat leczenia, potwierdził zgodność i nie miał ryzyka ponownego wystawienia. Następnie autorzy badania skontaktowali się z CDC za pośrednictwem infolinii CDC w sprawie malarii, po wielu nawrotach, w którym to momencie zasugerowano wysłanie genotypu dla CYP2D6. Podczas badania na allel CYP2D6 podczas przyjęcia 8 maja stwierdzono, że ma zmienność alleli 4/5, co odpowiada słabemu metabolizmowi. Istnieją liczne allele powodujące, że CYP2D6 jest nieaktywny, a 4/5 należą do tych „alleli zerowych”.

analizę DNA genu cytochromu p4502d6 przeprowadzono w North Shore-LIJ Core Laboratories zlokalizowanych w Lake Success, NY. Testy przeprowadzono na platformie TM Bioscience/Luminex Universal Array przy użyciu primer extension chemistry. Multiplex amplifikowane PCR fragmenty zawierające wyżej wymienione allele i rozszerzenie startera następnie wygenerował produkt znakowany biotyną, który hybrydyzował z komplementarnymi sondami unieruchomionymi kulkami, aby umożliwić sortowane przepływowo wykrywanie zarówno sekwencji normalnych, jak i wariantowych. Badanie to jest dostępne za pośrednictwem amerykańskiego Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC), kontaktując się z Infolinią CDC w sprawie malarii, której informacje są łatwo dostępne online.

stosując wytyczne CDC, pacjent został rozpoczęty od chlorochiny przez 48 godzin i wypisany. Po zakończeniu terapii chlorochiną przez 1-2 lata był poddawany cotygodniowej profilaktyce chlorochiny. Od zakończenia wyżej wymienionego leczenia pozostaje wolny od malarii.

3. Interpretacja

pacjent doznał ataku P. vivax po podróży na obszar endemiczny. Podczas pobytu za granicą był dwukrotnie leczony nieznanymi lekami. Jednak po powrocie został leczony czterema pełnymi cyklami odpowiednich leków. Po niepowodzeniu ustąpienia i ciągłych nawrotach, zamówiono badanie genetyczne i ustalono, że pacjent ma mutację allelu CYP2D6, co czyni go „słabym metabolizerem”, tłumacząc tym samym niepowodzenie leczenia.

poprzednie badania wykazały kluczową rolę enzymu hepatocytów CYP2D6 w metabolizmie prymachiny i eradykacji P. vivax. Osoby o średnim i słabym metabolizmie rozważano alternatywną terapię chlorochiną, artemeterem lub lumefantryną . Nasz przypadek potwierdza wcześniejsze twierdzenia na temat kluczowej roli, jaką genetyczne odmiany CYP450 odgrywają w prawidłowej terapii. Po licznych nieudanych zabiegach i badaniu genetycznym, rozpoczęto terapię drugiego rzutu, która skutecznie wyeliminowała zakażenie P. vivax.

4. Wnioski

wyniki tego przypadku wskazują na niepowodzenie terapeutyczne prymachiny z powodu mutacji alleli CYP2D6, co czyni osobę słabą metabolizmem. Podczas gdy prymachina pozostaje leczeniem terapeutycznym P. vivax, brak alternatywnych metod leczenia pozostawia część populacji zagrożoną zagrażającymi życiu powikłaniami nieleczonych infekcji. Istnieje potrzeba przyszłych badań, które pomogą zweryfikować przydatność terapii drugiego rzutu w przypadku niepowodzenia leczenia prymachiną, zwłaszcza u osób z mutacjami CYP2D6.

konflikty interesów

autorzy oświadczają, że nie ma konfliktów interesów dotyczących publikacji niniejszego artykułu.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.