Abstract

Primaquine (een 8-aminoquinoline malariatherapie) is de enige door de FDA goedgekeurde therapie voor de behandeling van het hypnozoietstadium van P. vivax. We denken aan terugval als gevolg van parasitaire resistentie of slechte naleving secundair aan drug toxiciteiten. Nochtans, bij patiënten met herhaalde behandelingsmislukking, moeten wij CYP-450 veranderingen beschouwen die drugmetabolisme beà nvloeden als een belangrijke oorzaak van terugval. Een 47-jarige man die reisde naar een jungle in Venezuela werd gediagnosticeerd met P. falciparum en P. vivax in juli 2015. Hij werd in het volgende jaar behandeld met zeven behandelingen op basis van primaquine, wat resulteerde in een terugval zonder verdere blootstelling aan endemische gebieden. Bij zijn achtste presentatie bleek hij een CYP-4502D6 mutatie te hebben die het metabolisme en de activering van primaquine beïnvloedde. Daarna werd hij zonder terugval behandeld. De werkzaamheid van Primaquine is afhankelijk van vele factoren. Inzicht in het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de terugval van malaria is van het grootste belang voor een succesvolle behandeling en vermindering van morbiditeit en mortaliteit. Dit geval illustreert het belang van het overwegen van cytochroom mutaties die de werkzaamheid van het geneesmiddel in gevallen van relapsing malaria beà nvloeden.

1. Achtergrond

Plasmodium vivax is een veel voorkomende infectie die kan leiden tot significante morbiditeit en mortaliteit wanneer deze niet wordt behandeld . Volgens recente studies lopen wereldwijd ongeveer 2,5 miljard mensen het risico op een Plasmodium vivax-infectie . Van degenen die risico lopen, komen klinische gezondheidscomplicaties voor bij ongeveer 100-400 miljoen mensen . In feite, 10-20% van de patiënten gediagnosticeerd met een primaire infectie van P. vivax of P. falciparum werd bepaald om een strenge besmetting te hebben, en 10-15% van de gediagnosticeerde patiënten overleefde niet . Hoewel P. vivax eerder werd beschouwd als een goedaardige infectie, hebben recente meldingen aangetoond dat bepaalde populaties een hoger percentage ernstige infecties ervaren . Een studie uitgevoerd in Thailand toonde aan dat zwangere vrouwen drie keer meer kans op malaria dan niet-zwangere vrouwen. Bovendien, die tijdens de zwangerschap besmet waren drie keer meer kans op een miskraam als gevolg van vroeggeboorte, doodgeboorte, en verminderd geboortegewicht. Zij stelden ook vast dat risicovolle blootstelling aan het milieu in combinatie met een gebrek aan toegankelijkheid van de gezondheidszorg de gezondheidsrisico ‘ s bij migrerende werknemers en verarmde bevolkingsgroepen sterk verhoogde . Volgens de Verenigde Staten (V. S.) Centers of Disease Control and Prevention (CDC), omvat de ernstige ziekte patiënten met cerebraal oedeem, coma, beslagleggingen, bloedarmoede, trombocytopenie, circulatoire collaps of shock, of vitale orgaandisfunctie zoals ARDS, respiratoir falen, acuut nierfalen, miltruptuur, leverdisfunctie, of geelzucht . Een succesvolle behandeling is dus essentieel om complicaties te voorkomen, vooral in risicogroepen.

naast de hoge mate van complicaties zenden P. vivax gametocyten effectiever naar de muggenvector dan P. falciparum . Bovendien is P. vivax in staat om te verzenden naar zijn vector bij lagere parasitaire dichtheden . Daarom lopen mensen die in P. vivax endemische gebieden leven een hoog risico op het oplopen van de parasiet.De behandeling en eradicatie van P. vivax worden gecompliceerd door het vermogen ervan om slapend te blijven in de gastheer. Wanneer het slapend is, is het moeilijk te detecteren, vooral op locaties zonder goede laboratoriumfaciliteiten. Lage detectiepercentages resulteren in lage behandelingspercentages. Als gevolg hiervan veroorzaakt P. vivax vaak terugkerende episodes gedurende maanden na een primaire infectie voor maximaal twee jaar . Extreme Heide gevolgen geassocieerd met onbehandelde P. vivax vraag naar een succesvolle behandeling en genezing van de gevallen.Momenteel is primaquine de enige vergunninghoudende en door de FDA goedgekeurde behandeling voor P. vivax. Terwijl studies tonen een hoge werkzaamheid geassocieerd met het geneesmiddel, zijn er verschillende beperkingen die de uitroeiing van P. vivax uit endemische regio ‘ s te voorkomen. Bijvoorbeeld, het heeft beperkt gebruik in bepaalde populaties. De oxidatieve stress geproduceerd door geneesmiddelmetabolieten veroorzaakt intravasculaire hemolyse bij personen met G6PD deficiëntie . Dit vormt een enorme uitdaging voor het gebruik van primaquine, aangezien wereldwijd ongeveer 500 miljoen mensen lijden aan G6PD-deficiëntie . Bovendien wordt primaquine niet gebruikt bij zwangere vrouwen vanwege bezorgdheid over foetale hemolyse als de foetus G6PD-positief is . Naast hemolyse vereist primaquine lange therapiekuren voor een effectieve behandeling, waardoor de compliance wordt verminderd. Veelgebruikte farmacologische middelen, zoals antiaritmica en antihypertensiva, veroorzaken geneesmiddeleninteracties die de werkzaamheid van primaquine verminderen . Bovendien beperkt parasitaire resistentie de werkzaamheid .

de bovengenoemde beperkingen van de behandeling met primaquine zijn al lang bekend en begrepen. Recente studies hebben echter ook het belang van CYP2D6-mutaties voor de werkzaamheid van primaquine aangetoond. Onderzoeken uitgevoerd bij muizen met knockoutgenen die coderen voor het CYP2D6-enzym, toonden geen primaquineactiviteit aan bij therapeutische doses . Primaquine, een 8-aminoquinoline, is een prodrug die hydroxylering door het CYP2D6-enzym in hepatocyten vereist om in de actieve vorm te worden omgezet . De mensen stellen genetische variaties tentoon die het gen CYP2D6 beà nvloeden die hen null, slechte, midden, of snelle metabolizers geven. Patiënten met lagere niveaus van CYP2D6-metabolisatie ervaren terugkerende malariaepisodes ongeacht de juiste behandelschema ‘ s met primaquine .

2. Casuspresentatie

een 47-jarige man die in de zomer van 2015 met malaria werd gediagnosticeerd, presenteerde in Mei 2016 een vijfdaagse geschiedenis van symptomen. Hij merkte op dat vijf dagen voor de presentatie, hij begon te voelen algemene zwakte. Vier dagen voor de presentatie, voelde hij zich licht in het hoofd en had een episode van nonbilious, nonbloody braken, later ontwikkelen rechter bovenste kwadrant pijn. Hij onderschrijft ook verschillende aanvallen van niet-bloedende diarree voor de drie dagen voor aankomst met bijbehorende koorts tot 102 ° F. Bij herziening van de systemen, de patiënt onderschreven frontale hoofdpijn en donkere urine. Hij ontkende alle recente reizen of zieke contacten.

de symptomen van de patiënt waren echter bijna een jaar eerder begonnen. In juli 2015, nadat de patiënt twintig dagen in een Venezolaanse jungle had doorgebracht, kreeg hij een aanval en werd hij naar een lokale gezondheidskliniek gebracht waar hij veertien dagen lang werd behandeld met een onbekend regime van antimalariale pillen. Na een korte periode van herstel, de patiënt ervaren zijn tweede klinische episode en ging naar een landelijke stad waar hij opnieuw werd behandeld met een onbekend regime van antimalariale medicijnen.

na terugkeer naar de VS, in oktober 2015, bleef de patiënt asymptomatisch tot hij een derde episode van malariasymptomen ondervond waarvoor hij in Miami, Florida werd behandeld (hoewel niet in staat om nauwkeurige regime te herinneren / vast te stellen). Op November 2015 keurde de patiënt een vierde klinische episode goed met dezelfde symptomen, waaronder koorts, myalgie, misselijkheid, braken, diarree en pijn in het rechterbovenkwadrant. Op dat moment werd hij opgenomen in het Elmhurst Hospital in Queens, New York. Hij werd gediagnosticeerd door bloed uitstrijkje analyse met zowel P. falciparum en P. vivax tijdens die hospitalisatie. Hij werd vijf dagen met kinine behandeld, zeven dagen met doxycycline en veertien dagen met primaquine.

hij werd opnieuw opgenomen in het Elmhurst Hospital voor malaria in januari en februari 2016 met hetzelfde medicatieschema als eerder vermeld; maar in februari werd de dosis primaquine verdubbeld en werd hij opgenomen in directly observed therapy (DOT) in de Elmhurst Hospital ID Clinic om compliance te garanderen. Na het voltooien van zijn laatste behandeling met primaquine op 10 maart 2016, meldde hij asymptomatisch te zijn.Op 8 mei 2016 werd hij opnieuw opgenomen in het Elmhurst Hospital voor terugkerende malaria. Dit was zijn zevende episode van malaria in de loop van een jaar. Bij zijn zevende presentatie had hij een goedgekeurd behandelingsregime voltooid, compliance onderschreven en had hij geen risico op hernieuwde blootstelling. CDC werd toen gecontacteerd door studieauteurs via CDC Malaria Hotline, gegeven veelvoudige terugvallen, op welk punt het werd voorgesteld genotyping voor CYP2D6 worden verzonden. Toen getest voor het CYP2D6 allel tijdens zijn toelating van 8 mei, werd hij gevonden om een 4/5 allelvariatie te hebben, die aan een slechte metabolizer beantwoordt. Er zijn talrijke allelen die CYP2D6 inactief maken, en 4/5 zijn onder Die “null allelen”.

DNA-analyse van het cytochroom P4502D6-gen werd uitgevoerd in North Shore-LIJ-Kernlaboratoria in Lake Success, NY. Het testen werd voltooid op het TM Bioscience/Luminex Universal Array platform met behulp van Primer extension chemistry. Multiplex PCR-amplified fragmenten die bovengenoemde allelen bevatten en de inleidingsuitbreiding produceerden toen een biotine-geëtiketteerd product dat aan complementaire parel-geà mmobiliseerde sondes hybridiseerde stroom-gesorteerde opsporing van zowel normale als variantopeenvolgingen toe te staan. Dit testen is beschikbaar via de U. S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) door contact op te nemen met de CDC Malaria Hotline, informatie waarvoor direct online beschikbaar is.

met behulp van de CDC-richtlijn werd de patiënt gestart met chloroquine gedurende 48 uur en ontslagen. Na voltooiing van het chloroquine regime, werd hij geplaatst op wekelijkse chloroquine profylaxe voor 1-2 jaar. Sinds de voltooiing van de eerder genoemde behandeling is hij malariavrij gebleven.

3. Interpretatie

de patiënt kreeg een aanval van P. vivax nadat hij naar een endemisch gebied reisde. Hij werd twee keer behandeld met onbekende medicijnen in het buitenland. Echter, bij zijn terugkeer, werd hij behandeld met vier volledige kuren van geschikte medicijnen. Na het falen van resolutie en aanhoudende terugvallen, werd een genetische screening bevolen, en werd vastgesteld dat de patiënt een mutatie van het CYP2D6-allel had die hem een “slechte metaboliseerder” maakte, waardoor zijn behandelingsfalen werd verklaard.

in eerdere studies werd de cruciale rol van het CYP2D6 hepatocytenenzym vastgesteld op het metabolisme van primaquine en eradicatie van P. vivax. Degenen die middelmatige en trage metaboliseerders waren, werden overwogen voor alternatieve therapie met chloroquine, artemether of lumefantrine . Onze zaak valideert eerdere claims op de cruciale rol die genetische variaties van de CYP450 hebben op de juiste therapie. Na een groot aantal mislukte behandelingen en een genetische screening, werd de tweedelijnstherapie gestart met succes het uitroeien van de P. vivax infectie.

4. Conclusies

de bevindingen van dit geval vertegenwoordigen therapeutisch falen van primaquine als gevolg van een allelmutatie van CYP2D6 waardoor de persoon een trage metaboliseerder wordt. Primaquine blijft de therapeutische behandeling voor P. vivax, het ontbreken van alternatieve behandelingen laat een deel van de bevolking risico op levensbedreigende complicaties van onbehandelde infecties. Er is behoefte aan toekomstige studies die zullen helpen om het nut van tweedelijnsbehandelingen te verifiëren in het geval van falen van primaquine, met name bij patiënten met CYP2D6-mutaties.

belangenconflicten

de auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit document.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.