Abstrakt

Primaquin (en 8-aminokinolin malarial terapi) er den ENESTE FDA-godkjente behandlingen for å behandle hypnozoittstadiet Av p. vivax. Vi tenker på tilbakefall som oppstår på grunn av parasittisk resistens eller dårlig etterlevelse sekundært til narkotikatoksisitet. Hos pasienter med gjentatt behandlingssvikt må VI imidlertid vurdere CYP-450-mutasjoner som påvirker legemiddelmetabolismen som en viktig årsak til tilbakefall. En 47 år gammel Mann som reiste til en jungel i Venezuela ble diagnostisert Med P. falciparum Og p. vivax i juli 2015. Han ble behandlet med syv runder med primaquine – basert terapi i det følgende året, alle resulterte i tilbakefall uten ytterligere eksponering for endemiske områder. På sin åttende presentasjon ble HAN funnet Å ha CYP-4502D6-mutasjon som påvirket metabolismen og aktiveringen av primaquin. Deretter ble han behandlet uten tilbakefall. Primaquine effekt avhenger av mange faktorer. Forståelse av mekanismen som er ansvarlig for malaria tilbakefall er avgjørende for vellykket behandling og reduksjon i sykelighet og dødelighet. Denne saken illustrerer viktigheten av å vurdere cytokrom mutasjoner som påvirker medikamentets effekt i tilfeller av tilbakevendende malaria.

1. Bakgrunn

Plasmodium vivax Er en vanlig infeksjon som kan resultere i signifikant morbiditet og mortalitet når den ikke behandles . Ifølge nyere studier er omtrent 2,5 milliarder mennesker over hele verden i fare for Plasmodium vivax infeksjon . Av de som er i fare, forekommer kliniske helsekomplikasjoner hos ca 100-400 millioner mennesker . Faktisk er 10-20% av pasientene diagnostisert med en primær infeksjon av p. vivax Eller P. falciparum ble bestemt å ha en alvorlig infeksjon, og 10-15% av pasientene diagnostisert overlevde ikke . Mens p. vivax tidligere ble ansett som en godartet infeksjon, har nyere rapporter fastslått at visse populasjoner opplever høyere forekomst av alvorlig infeksjon . En Studie utført I Thailand viste at gravide kvinner var tre ganger mer sannsynlig å ha malaria enn ikke-gravide kvinner. Videre var de smittet under graviditeten tre ganger mer sannsynlig å ha abort på grunn av tidlig fødsel, dødfødsel og redusert fødselsvekt. De fant også at risikable miljøeksponeringer kombinert med mangel på helsetjenester tilgjengelighet økte helserisikoen blant arbeidsinnvandrere og fattige befolkninger . Ifølge Usa (US) Centers Of Disease Control And Prevention (CDC), inkluderer alvorlig sykdom pasienter med cerebralt ødem, koma, anfall, anemi, trombocytopeni, sirkulasjonskollaps eller sjokk, eller vital organdysfunksjon som ARDS, respiratorisk svikt, akutt nyresvikt, miltruptur, leverdysfunksjon eller gulsott . Dermed er vellykket behandling viktig for å forhindre komplikasjoner, spesielt i høyrisikogrupper.

i tillegg til den høye komplikasjonsgraden overfører P. vivax gametocytter mer effektivt til myggvektoren Enn P. falciparum . Videre er p. vivax i stand til å overføre til sin vektor ved lavere parasitære tettheter . Derfor er personer som bor I p. vivax-endemiske områder i høy risiko for å få parasitten.

Behandling Og utryddelse Av p. vivax kompliseres av dets evne til å forbli sovende i verten. Når det er sovende, er det vanskelig å oppdage, spesielt på steder uten riktig laboratoriefasiliteter. Lave påvisningshastigheter resulterer i lave behandlingshastigheter. Som et resultat forårsaker P. vivax ofte gjentatte episoder i løpet av måneder etter en primær infeksjon i opptil to år . Ekstreme heia konsekvenser forbundet med ubehandlet p. vivax etterspørsel etter vellykket behandling og kur av tilfellene.

for tiden er primaquine den eneste lisensierte OG FDA-godkjente behandlingen For p. vivax. Mens studier viser høy effekt forbundet med stoffet, er det flere begrensninger som forhindrer utryddelse Av p. vivax fra endemiske regioner. For eksempel har den begrenset bruk i visse populasjoner. Oksidativt stress produsert av legemiddelmetabolitter forårsaker intravaskulær hemolyse hos personer MED G6PD-mangel . Dette representerer en enorm utfordring for primaquine bruk som ca 500 millioner mennesker over hele verden lider AV g6pd mangel . I tillegg er primaquin ikke brukt hos gravide kvinner på grunn av bekymring for føtal hemolyse hvis fosteret er G6PD-positivt . I tillegg til hemolyse krever primaquin lange behandlingsforløp for effektiv behandling, og reduserer dermed overholdelse. Vanlige farmakologiske midler, som antiarytmiske og antihypertensiva, forårsaker legemiddelinteraksjoner som reduserer effekten av primaquin . I tillegg begrenser parasittisk resistens effekten .

de nevnte begrensningene for primaquinbehandling har lenge vært kjent og forstått. Nyere studier har imidlertid også fastslått BETYDNINGEN AV cyp2d6-mutasjoner på effekten av primaquin. Studier utført på mus med knockout-gener som koder FOR CYP2D6-enzymet, viste ingen primaquinaktivitet ved terapeutiske doser . Primaquin, et 8-aminokinolin, er et prodrug som krever hydroksylering AV CYP2D6-enzymet i hepatocytter for å transformere til aktiv form . Mennesker utviser genetiske variasjoner som påvirker CYP2D6-genet, noe som gjør DEM null -, dårlig -, middels-eller hurtigmetaboliserende. Pasienter med lavere NIVÅER AV cyp2d6-metabolisering opplever tilbakevendende malariaepisoder uavhengig av passende behandlingsregimer med primaquin .

2. Case Presentasjon

en 47 år gammel mann diagnostisert med malaria sommeren 2015 presentert I Mai 2016 med en fem-dagers historie med symptomer. Han bemerket at fem dager før presentasjonen begynte han å føle generell svakhet. Fire dager før presentere, han følte ør og hadde en episode av nonbilious, nonblodig oppkast, senere utvikle høyre øvre kvadrant smerte. Han godkjente også flere anfall av ikke-blodig diare de tre dagene før ankomst med tilhørende feber opp til 102°F. ved gjennomgang av systemer godkjente pasienten frontal hodepine og mørk urin. Han nektet noen siste reise eller syke kontakter.

imidlertid hadde pasientens symptomer faktisk begynt nesten et år før. I juli 2015, etter at pasienten tilbrakte tjue dager i En Venezuelansk jungel, hadde han et anfall og ble tatt til lokal helseklinikk hvor han ble behandlet med et ukjent regime av antimalariapiller i fjorten dager. Etter en kort periode med oppløsning opplevde pasienten sin andre kliniske episode og dro til en landlig by hvor han igjen ble behandlet med et ukjent regime av antimalarial medisiner.

etter retur TIL USA i løpet av oktober 2015 forblir pasienten asymptomatisk til han opplevde en tredje episode av malarial symptomer som han ble behandlet i Miami, Florida (men ikke i stand til å huske/etablere presis diett). I November 2015 godkjente pasienten en fjerde klinisk episode med de samme symptomene, inkludert feber, myalgi, kvalme, oppkast, diare og høyre øvre kvadrant smerte. På den tiden ble han innlagt På Elmhurst Hospital I Queens, New York. Han ble diagnostisert ved blodsmøreanalyse med Både P. falciparum og p. vivax under den sykehusinnleggelsen. Han ble behandlet med kinin i fem dager, doxycyklin i syv dager, og primaquine i fjorten dager.

han ble gjenopptatt og trakk seg tilbake På Elmhurst Hospital for malaria i både januar og februar 2016 med samme medisineringsregime som tidligere var oppgitt; men i februar ble dosen av primaquine doblet, og han ble registrert i DIREKTE observert terapi (DOT) I Elmhurst Hospital ID Clinic for å sikre overholdelse. Etter å ha fullført sitt siste regime med primaquine 10. Mars 2016, rapporterte han å være asymptomatisk.

8. Mai 2016 ble han reinnlagt Til Elmhurst Hospital for tilbakevendende malaria (på hvilket tidspunkt ble han behandlet av studieforfattere). Dette var hans syvende episode av malaria i løpet av ett år. Ved sin syvende presentasjon hadde han fullført et godkjent behandlingsregime, godkjent overholdelse, og hadde ingen risiko for reeksponering. CDC ble deretter kontaktet av studieforfattere via CDC Malaria Hotline, gitt flere tilbakefall, hvor det ble foreslått genotyping sendes FOR CYP2D6. Når han ble testet FOR CYP2D6-allelet under hans 8. mai-opptak, ble han funnet å ha en 4/5 allelvariasjon, noe som tilsvarer en dårlig metabolizer. DET er mange alleler som gjengir CYP2D6 inaktive, og 4/5 er blant de «null alleler».

DNA-analyse av cytokrom P4502D6-genet ble utført Ved North Shore-LIJ Core Laboratories i Lake Success, NY. Testing ble fullført På Tm Bioscience / Luminex Universal Array-plattformen ved hjelp av primer extension chemistry. Multiplex PCR-forsterkede fragmenter som inneholder alleler nevnte og primer forlengelse deretter generert en biotin-merket produkt som hybridisert til komplementære perle-immobiliserte prober å tillate flyt-sortert deteksjon av både normale og variant sekvenser. Denne testen er tilgjengelig GJENNOM US Centers For Disease Control And Prevention (CDC) ved å kontakte CDC Malaria Hotline, informasjon som er lett tilgjengelig på nettet.

VED HJELP AV CDC-retningslinjen ble pasienten startet på klorokin i 48 timer og utladet. Etter fullføring av klorokinregimet ble han plassert på ukentlig klorokinprofylakse i 1-2 år. Siden den nevnte behandlingen ble fullført, har han vært malariafri.

3. Tolkning

pasienten led et angrep Av p. vivax etter at han reiste til et endemisk område. Han ble behandlet to ganger med ukjente medisiner i utlandet. Men da han kom tilbake, ble han behandlet med fire fulle kurs med passende medisiner. Etter manglende oppløsning og fortsatte tilbakefall ble det bestilt en genetisk skjerm, og det ble bestemt at pasienten hadde en mutasjon AV CYP2D6-allelet som gjorde HAM til en «dårlig metabolizer», og dermed forklarte hans behandlingssvikt.

Tidligere studier har fastslått den pivotale rollen cyp2d6 hepatocyttenzym har på primaquinmetabolisme og utrydding Av p. vivax. De som hadde middels og lav metaboliseringsevne ble vurdert for alternativ behandling med klorokin, artemeter eller lumefantrin . Vårt tilfelle bekrefter tidligere påstander om den avgjørende rollen som genetiske variasjoner AV CYP450 har på riktig behandling. Etter mange mislykkede behandlinger og en genetisk skjerm, ble andrelinjebehandling initiert med suksess å utrydde p. vivax-infeksjonen.

4. Konklusjoner

funnene i dette tilfellet representerer terapeutisk svikt av primaquin på grunn av EN ALLELMUTASJON AV CYP2D6 som gjør individet til en langsom metaboliserende. Mens primaquine forblir terapeutisk behandling For P. vivax, mangelen på alternative behandlinger etterlater en del av befolkningen i fare for livstruende komplikasjoner av ubehandlede infeksjoner. Det er behov for fremtidige studier som vil bidra til å verifisere nytten av andrelinjebehandlinger i tilfelle primaquin-svikt, spesielt hos DE MED CYP2D6-mutasjoner.

Interessekonflikter

forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikter angående publisering av denne artikkelen.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.