Resumen

La primaquina (una terapia de malaria con 8 aminoquinolinas) es la única terapia aprobada por la FDA para tratar la etapa de hipnozoíto de P. vivax. Pensamos en recaídas que ocurren debido a resistencia parasitaria o cumplimiento deficiente secundario a toxicidades de medicamentos. Sin embargo, en pacientes con fracaso repetido del tratamiento, debemos considerar las mutaciones del CYP-450 que afectan al metabolismo de los fármacos como una causa importante de recaída. Un hombre de 47 años que viajó a una selva en Venezuela fue diagnosticado de P. falciparum y P. vivax en julio de 2015. Fue tratado con siete rondas de terapia a base de primaquina en el año siguiente, todas resultaron en recaída sin exposición adicional a áreas endémicas. En su octava presentación, se encontró que tenía la mutación CYP-4502D6 que afectó el metabolismo y la activación de la primaquina. Posteriormente, fue tratado sin recaída. La eficacia de la primaquina depende de muchos factores. Comprender el mecanismo responsable de la recaída de la malaria es fundamental para el éxito del tratamiento y la reducción de la morbilidad y la mortalidad. Este caso ilustra la importancia de considerar las mutaciones en el citocromo que afectan la eficacia de los medicamentos en casos de malaria recidivante.

1. Antecedentes

Plasmodium vivax es una infección común que puede provocar una morbilidad y mortalidad significativas cuando no se trata . Según estudios recientes, aproximadamente 2,5 mil millones de personas en todo el mundo están en riesgo de contraer la infección por Plasmodium vivax . De las personas en riesgo, las complicaciones clínicas de salud ocurren en aproximadamente 100-400 millones de personas . De hecho, el 10-20% de los pacientes diagnosticados con una infección primaria de P. vivax o P. se determinó que el falciparum tenía una infección grave, y el 10-15% de los pacientes diagnosticados no sobrevivieron . Si bien P. vivax se consideraba anteriormente una infección benigna, informes recientes han establecido que ciertas poblaciones experimentan tasas más altas de infección grave . Un estudio realizado en Tailandia demostró que las mujeres embarazadas tenían tres veces más probabilidades de contraer malaria que las mujeres no embarazadas. Además, las personas infectadas durante el embarazo tenían tres veces más probabilidades de tener un aborto espontáneo debido a un parto prematuro, muerte fetal y peso reducido al nacer. También descubrieron que las exposiciones ambientales riesgosas, combinadas con la falta de acceso a la atención de la salud, aumentaban en gran medida el riesgo para la salud entre los trabajadores migrantes y las poblaciones empobrecidas . Según los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos, la enfermedad grave incluye a pacientes con edema cerebral, coma, convulsiones, anemia, trombocitopenia, colapso circulatorio o shock, o disfunción de órganos vitales como SDRA, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal aguda, ruptura esplénica, disfunción hepática o ictericia . Por lo tanto, el tratamiento exitoso es esencial para prevenir complicaciones, especialmente en grupos de alto riesgo.

Además de la alta tasa de complicaciones, los gametocitos de P. vivax transmiten más eficazmente al mosquito vector que P. falciparum . Además, P. vivax es capaz de transmitir a su vector a densidades parasitarias más bajas . Por lo tanto, las personas que viven en áreas endémicas de P. vivax tienen un alto riesgo de contraer el parásito.

El tratamiento y la erradicación de P. vivax se complican por su capacidad de permanecer latente dentro del huésped. Cuando está latente, es difícil de detectar, especialmente en lugares sin instalaciones de laboratorio adecuadas. Las bajas tasas de detección resultan en bajas tasas de tratamiento. Como resultado, P. vivax con frecuencia causa episodios recurrentes durante los meses posteriores a una infección primaria durante un máximo de dos años . Consecuencias extremas para la salud asociadas con la demanda de P. vivax no tratada para el tratamiento y la cura exitosos de los casos.

Actualmente, la primaquina es el único tratamiento autorizado y aprobado por la FDA para P. vivax. Si bien los estudios demuestran una alta eficacia asociada con el fármaco, existen varias limitaciones que impiden la erradicación de P. vivax de regiones endémicas. Por ejemplo, tiene un uso limitado en ciertas poblaciones. El estrés oxidativo producido por los metabolitos de los fármacos causa hemólisis intravascular en individuos con deficiencia de G6PD . Esto representa un enorme desafío para el uso de primaquina, ya que aproximadamente 500 millones de personas en todo el mundo sufren de deficiencia de G6PD . Además, la primaquina no se usa en mujeres embarazadas debido a la preocupación por la hemólisis fetal si el feto es G6PD positivo . Además de la hemólisis, la primaquina requiere largos ciclos de terapia para un tratamiento eficaz, lo que reduce el cumplimiento. Los agentes farmacológicos de uso común, como los antiarrítmicos y los antihipertensivos, causan interacciones farmacológicas que reducen la eficacia de la primaquina . Además, la resistencia parasitaria limita la eficacia .

Las limitaciones antes mencionadas del tratamiento con primaquina se conocen y comprenden desde hace mucho tiempo. Sin embargo, estudios recientes también han establecido la importancia de las mutaciones en el CYP2D6 en la eficacia de la primaquina. Los estudios realizados en ratones con genes knockout que codifican para la enzima CYP2D6 no demostraron actividad de primaquina a dosis terapéuticas . La primaquina, una 8-aminoquinolina, es un profármaco que requiere hidroxilación por la enzima CYP2D6 dentro de los hepatocitos para transformarse en la forma activa . Los seres humanos exhiben variaciones genéticas que afectan al gen CYP2D6, lo que los convierte en metabolizadores nulos, pobres, intermedios o rápidos. Los pacientes con niveles más bajos de metabolización del CYP2D6 experimentan episodios recurrentes de malaria independientemente de los regímenes de tratamiento adecuados con primaquina .

2. Presentación del caso

Un hombre de 47 años diagnosticado de malaria en el verano de 2015 se presentó en mayo de 2016 con un historial de síntomas de cinco días. Señaló que cinco días antes de la presentación, comenzó a sentir debilidad generalizada. Cuatro días antes de la presentación, se sintió mareado y tuvo un episodio de vómitos no graves y no sangrantes, que luego desarrolló dolor en el cuadrante superior derecho. También respaldó varios episodios de diarrea no sangrante durante los tres días previos a la llegada con fiebres asociadas de hasta 102°F. En la revisión de los sistemas, el paciente respaldó dolores de cabeza frontales y orina oscura. Negó haber viajado recientemente o haber tenido contactos enfermos.

Sin embargo, los síntomas del paciente en realidad habían comenzado casi un año antes. Durante julio de 2015, después de que el paciente pasó veinte días en una selva venezolana, tuvo una convulsión y fue llevado a una clínica de salud local donde fue tratado con un régimen desconocido de píldoras antipalúdicas durante catorce días. Después de un breve período de resolución, el paciente experimentó su segundo episodio clínico y se dirigió a un pueblo rural donde nuevamente fue tratado con un régimen desconocido de medicamentos antipalúdicos.

Después de regresar a los estados UNIDOS, durante octubre de 2015, el paciente permaneció asintomático hasta que experimentó un tercer episodio de síntomas de malaria para el cual fue tratado en Miami, Florida (aunque no pudo recordar/establecer un régimen preciso). En noviembre de 2015, el paciente aprobó un cuarto episodio clínico con los mismos síntomas, incluyendo fiebre, mialgia, náuseas, vómitos, diarrea y dolor en el cuadrante superior derecho. En ese momento, fue admitido en el Hospital Elmhurst en Queens, Nueva York. Fue diagnosticado por análisis de sangre con P. falciparum y P. vivax durante esa hospitalización. Fue tratado con quinina durante cinco días, doxiciclina durante siete días y primaquina durante catorce días.

Fue readmitido y retirado en el Hospital de Elmhurst por malaria durante enero y febrero de 2016 con el mismo régimen de medicación indicado anteriormente; pero durante febrero, la dosis de primaquina se duplicó y se inscribió en terapia de observación directa (DOT) en la Clínica de identificación del Hospital de Elmhurst para garantizar el cumplimiento. Después de completar su último régimen de primaquina el 10 de marzo de 2016, informó que estaba asintomático.

El 8 de mayo de 2016, fue readmitido en el Hospital de Elmhurst por malaria recurrente (momento en el que fue tratado por los autores del estudio). Este fue su séptimo episodio de malaria en el transcurso de un año. En su séptima presentación, había completado un régimen de tratamiento aprobado, aprobado el cumplimiento y no tenía riesgo de reexposición. Los autores del estudio se pusieron en contacto con los CDC a través de la línea directa de malaria de los CDC, dadas las múltiples recaídas, en cuyo momento se sugirió enviar el genotipado para CYP2D6. Cuando se probó el alelo CYP2D6 durante su ingreso el 8 de mayo, se encontró que tenía una variación del alelo 4/5, que corresponde a un metabolizador pobre. Hay numerosos alelos que hacen que CYP2D6 sea inactivo, y 4/5 se encuentran entre esos «alelos nulos» .

Se realizó un análisis de ADN del gen del citocromo P4502D6 en los laboratorios North Shore-LIJ Core ubicados en Lake Success, Nueva York. Las pruebas se completaron en la plataforma de matriz universal Tm Bioscience/Luminex utilizando química de extensión de imprimación. Los fragmentos amplificados por PCR multiplex que contenían los alelos mencionados anteriormente y la extensión de imprimación generaron un producto etiquetado con biotina que se hibridó con sondas complementarias inmovilizadas por bolas para permitir la detección por orden de flujo de secuencias normales y variantes. Estas pruebas están disponibles a través de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC, por sus siglas en inglés), poniéndose en contacto con la Línea Directa de Malaria de los CDC, cuya información está disponible en línea.

Utilizando las directrices de los CDC, el paciente comenzó a tomar cloroquina durante 48 horas y fue dado de alta. Después de completar el régimen de cloroquina, se le administró profilaxis semanal con cloroquina durante 1-2 años. Since completion of the aforementioned treatment, he has remained malaria free.

3. Interpretación

El paciente sufrió un ataque de P. vivax después de viajar a una zona endémica. He was treated twice with unknown medications while abroad. However, upon his return, he was treated with four full courses of appropriate medications. Después de un fallo de resolución y recaídas continuas, se ordenó un examen genético y se determinó que el paciente tenía una mutación del alelo CYP2D6 que lo convertía en un «metabolizador pobre», lo que explicaba el fracaso del tratamiento.

Estudios previos establecieron el papel fundamental de la enzima de hepatocitos CYP2D6 en el metabolismo de la primaquina y en la erradicación de P. vivax. Aquellos que eran metabolizadores intermedios y lentos se consideraron para terapia alternativa con cloroquina, arteméter o lumefantrina . Nuestro caso valida afirmaciones anteriores sobre el papel crucial que las variaciones genéticas del CYP450 tienen en la terapia adecuada. Después de numerosos tratamientos fallidos y un examen genético, se inició una terapia de segunda línea para erradicar con éxito la infección por P. vivax.

4. Conclusiones

Los hallazgos de este caso representan un fracaso terapéutico de la primaquina debido a una mutación alélica del CYP2D6 que convierte al individuo en un metabolizador deficiente. Mientras que la primaquina sigue siendo el tratamiento terapéutico para la P. vivax, la falta de tratamientos alternativos deja a una parte de la población en riesgo de complicaciones potencialmente mortales de infecciones no tratadas. Se necesitan estudios futuros que ayuden a verificar la utilidad de los tratamientos de segunda línea en caso de fracaso de la primaquina, especialmente en aquellos con mutaciones en CYP2D6.

Conflictos de intereses

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses con respecto a la publicación de este artículo.

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