추상

프리마킨(8-아미노 퀴놀린 말라리아 치료)은 피비박스의 최면조이트 단계를 치료하는 유일한 식약처에서 승인한 치료법이다. 우리는 기생 저항 또는 약물 독성에 보조 가난한 준수 때문에 발생 하는 재발의 생각. 그러나 반복적 인 치료 실패 환자의 경우 약물 대사에 영향을 미치는 세포 간 -450 돌연변이를 재발의 중요한 원인으로 고려해야합니다. 베네수엘라의 정글로 여행한 47 세의 한 남성이 2015 년 7 월 팔시파룸과 비박스 진단을 받았다. 그는 다음 해에 7 번의 프리마킨 기반 요법으로 치료를 받았으며,모두 풍토병 부위에 더 이상 노출되지 않고 재발을 초래했습니다. 그의 8 번째 발표에서,그는 프리마퀸의 신진 대사와 활성화에 영향을 미친 사이프러스-4502-6 의 돌연변이를 가진 것으로 밝혀졌다. 그 후,그는 재발없이 치료 받았다. 프리마퀸 효능은 많은 요인에 달려 있습니다. 말라리아 재발을 담당하는 메커니즘을 이해하는 것은 성공적인 치료와 이환율 및 사망률 감소에 가장 중요합니다. 이 경우는 재발하는 말라리아의 경우 약물 효능에 영향을 미치는 시토크롬 돌연변이를 고려하는 것이 중요하다는 것을 보여줍니다.

1. 배경

플라스모듐 비박스는 치료하지 않을 때 심각한 이환율과 사망률을 초래할 수 있는 일반적인 감염입니다. 최근 연구에 따르면 전 세계적으로 약 25 억 명의 사람들이 플라스 모듐 비박스 감염의 위험에 처해 있습니다. 위험에 처한 사람들 중 임상 적 건강 합병증은 약 1 억~4 억 명에서 발생합니다. 사실,10-20%의 환자가 1 차 감염으로 진단되었습니다. 팔시파룸은 심각한 감염이 있는 것으로 확인되었고,진단받은 환자의 10-15%는 생존하지 못했다. 피 비박스 이전에 양성 감염으로 간주되었지만,최근 보고서는 특정 인구가 심각한 감염의 높은 비율을 경험 설립했다. 태국에서 수행 된 연구에 따르면 임산부는 임신하지 않은 여성보다 말라리아에 걸릴 확률이 3 배 더 높습니다. 또한 임신 중에 감염된 사람들은 조산,사산 및 출생 체중 감소로 인한 유산 가능성이 3 배 더 높았습니다. 그들은 또한 건강 관리 접근성의 부족과 결합 된 위험한 환경 노출이 이주 노동자와 빈곤 한 인구 사이에서 건강 위험을 크게 증가 시킨다는 것을 발견했습니다. 미국(미국)질병 통제 및 예방 센터(질병 통제 예방 센터)에 따르면 중증 질환에는 뇌부종,혼수 상태,발작,빈혈,혈소판 감소증,순환기 붕괴 또는 쇼크 또는 호흡 부전,호흡 부전,급성 신부전,비장 파열,간 기능 장애 또는 황달과 같은 중요한 장기 기능 장애가있는 환자가 포함됩니다. 따라서 성공적인 치료는 특히 고위험군에서 합병증을 예방하는 데 필수적입니다.

합병증의 높은 비율 이외에,피.비박스 배우자 세포는 피.팔시파룸보다 모기 벡터에 더 효과적으로 전달된다. 또한,피.비 박스는 낮은 기생 밀도에서 벡터로 전송할 수 있습니다. 따라서,피 비박스 풍토병 지역에 사는 사람들은 기생충에 걸릴 위험이 높습니다.

피비박스의 치료 및 박멸은 숙주 내에서 휴면 상태를 유지하는 능력에 의해 복잡하다. 휴면 상태일 때,특히 적절한 실험실 시설이 없는 곳에서 탐지하기가 어렵습니다. 낮은 탐지율은 낮은 치료율을 초래합니다. 그 결과,피.비박스 자주 최대 2 년 동안 기본 감염 다음 개월 동안 반복되는 에피소드를 발생. 치료 피와 관련된 극단적 인 히스 결과.

현재 프리마퀸은 피비박스에 대한 유일한 허가 및 식약청 승인 치료제이다. 연구는 약물과 관련된 높은 효능을 입증하는 동안,풍토 지역에서 피 비박스의 박멸을 방지하는 몇 가지 제한이있다. 예를 들면,그것은 특정 인구에 있는 사용을 제한했습니다. 약물 대사 산물에 의해 생성 된 산화 스트레스는 혈관 내 용혈을 유발합니다. 이것은 전 세계적으로 약 5 억 명의 사람들이 육식성 당뇨병 결핍으로 고통 받고 있기 때문에 프리마킨 사용에 대한 엄청난 도전입니다. 또한,프리마퀸은 태아 용혈에 대한 우려로 인해 임산부에게 사용되지 않습니다. 용혈 외에도 프리마 킨은 효과적인 치료를 위해 긴 치료 과정을 필요로하므로 순응도를 낮 춥니 다. 항 부정맥제 및 항 고혈압제와 같이 일반적으로 사용되는 약리학 적 약제는 프리마 킨의 효능을 감소시키는 약물-약물 상호 작용을 유발합니다. 또한 기생 저항은 효능을 제한합니다.

앞서 언급한 프리마킨 치료의 한계는 오랫동안 알려져 있고 이해되어 왔다. 그러나,최근의 연구는 또한 프리마퀸 효능에 대한 사이프러스 6 변이의 중요성을 확립했다. 녹아웃 유전자를 가진 쥐에 대해 수행 된 연구는 치료 용량에서 프리마 킨 활성을 입증하지 못했습니다. 프리마퀸(8-아미노 퀴놀린)은 간세포 내의 사이프러스 6 효소에 의한 히드록실화가 활성 형태로 변형되는 전구 약물이다. 인간은 사이프러스 6 유전자에 영향을 미치는 유전 적 변이를 나타내어 무효,불량,중간 또는 빠른 대사 제를 렌더링합니다. 낮은 수준의 사이프러스 6 대사 산물을 가진 환자는 프리마 킨을 사용한 적절한 치료 요법에 관계없이 재발하는 말라리아 에피소드를 경험합니다.

2. 사례 발표

2015 년 여름 말라리아 진단을받은 47 세 남성이 2016 년 5 월에 5 일간의 증상 병력을 발표했습니다. 그는 발표 5 일 전에 일반화 된 약점을 느끼기 시작했다고 지적했다. 발표하기 4 일 전,그는 어지러움을 느꼈고 비 독성,비 피 묻은 구토가 한 번 발생하여 나중에 우상 사분면 통증이 발생했습니다. 그는 또한 도착하기 전에 3 일 동안 비 출혈성 설사를 여러 차례 승인했으며,최대 102 건의 발열과 관련이있었습니다. 그는 최근 여행이나 아픈 접촉을 거부했습니다.

그러나 환자의 증상은 실제로 거의 1 년 전에 시작되었습니다. 2015 년 7 월,환자가 베네수엘라 정글에서 20 일을 보낸 후,그는 발작을 일으켜 지역 건강 클리닉으로 이송되어 알 수없는 항 말라리아 약으로 14 일 동안 치료 받았다. 결의안의 짧은 기간 후에,환자는 그의 두번째 임상 에피소드를 경험하고 그가 말라리아 약물의 불명한 식이요법으로 다시 대우된 시골 도시에 갔다.

미국으로 돌아온 후,2015 년 10 월 동안 환자는 플로리다 주 마이애미에서 치료받은 말라리아 증상의 세 번째 에피소드를 경험할 때까지 무증상 상태를 유지했습니다(정확한 요법을 회상/확립 할 수는 없지만). 2015 년 11 월,환자는 발열,근육통,메스꺼움,구토,설사 및 우상 사분면 통증을 포함한 동일한 증상을 가진 네 번째 임상 에피소드를지지했습니다. 그 당시 그는 뉴욕 퀸즈의 엘 머스트 병원에 입원했습니다. 그는 그 입원 기간 동안 팔시 파룸과 피 비박스 모두 혈액 도말 분석에 의해 진단되었다. 그는 5 일 동안 퀴닌,7 일 동안 독시사이클린,14 일 동안 프리마 퀸으로 치료 받았다.

그는 2016 년 1 월과 2 월 모두 말라리아로 엘머스트 병원에서 재입원하여 퇴각하였으나,2 월 동안 프리마퀸의 투여량은 두 배로 증가하였고,순응성을 보장하기 위해 엘머스트 병원 신분증 클리닉에서 직접 관찰된 치료(점)에 등록되었다. 2016 년 3 월 10 일 프리마퀸의 마지막 처방을 마친 후 그는 무증상이라고 보고했다.

2016 년 5 월 8 일,그는 재발 성 말라리아로 엘름 허스트 병원에 재 입원했습니다(이 시점에서 연구 저자에 의해 치료되었습니다). 이것은 1 년 동안 말라리아에 대한 그의 일곱 번째 에피소드였습니다. 그의 일곱 번째 발표에 의해,그는 승인 된 치료 요법을 완료했다,승인 준수,재 노출에 대한 위험이 없었다. 질병 통제 예방 센터는 질병 통제 예방 센터 말라리아 핫라인을 통해 연구 저자에 의해 연락을 받았다,여러 재발을 제공,이 시점에서 유전자형이 사이프러스 6 에 대한 전송 제안. 5 월 8 일 입원 기간 동안 사이프러스 6 대립 유전자에 대해 테스트했을 때,그는 4/5 대립 유전자 변이를 가진 것으로 밝혀졌으며,이는 빈약 한 대사 제에 해당합니다. 많은 대립 유전자가 있으며,4/5 는”널 대립 유전자”중 하나입니다.

시토크롬 유전자의 분석은 뉴욕 호수 성공에 위치한 노스 쇼어-리지 코어 실험실에서 수행되었다. 프라이머 익스텐션 화학을 이용한 티엠 바이오사이언스/루미넥스 유니버셜 어레이 플랫폼에서 테스트가 완료되었습니다. 상기 대립 유전자를 포함 하는 멀티플렉스 기판 증폭 단편과 뇌관 확장 다음 생성 된 비오틴 표지 제품 정상 및 변형 시퀀스의 흐름 정렬 된 검출을 허용 하기 위해 보완 비드 고정화 프로브에 혼성. 이 검사는 질병 통제 예방 센터(질병 통제 예방 센터)를 통해 질병 통제 예방 센터 말라리아 핫라인에 문의하여 사용할 수 있습니다.

질병 통제 예방 센터 지침을 사용하여 환자를 클로로퀸에서 48 시간 동안 시작하여 퇴원시켰다. 클로로퀸 요법을 완료 한 후,그는 1-2 년 동안 매주 클로로퀸 예방을 받았다. 앞서 언급 한 치료 완료 이후,그는 말라리아 무료로 남아있다.

3. 해석

환자는 풍토병 지역을 여행 한 후 피 비박스의 공격을 받았다. 그는 해외에서 알려지지 않은 약물로 두 번 치료 받았다. 그러나,그의 반환에,그는 적합한 약물의 4 개의 가득 차있는 과정으로 대우되었다. 해결 실패와 지속적인 재발 후,유전자 스크린이 주문되었고,환자가 그를”가난한 대사 제”로 만드는 사이프러스 6 대립 유전자의 돌연변이를 가지고 있다고 결정되어 그의 치료 실패를 설명했다.

이전 연구에서는 프리마퀸 대사 및 피 비박스 박멸에 대한 사이프러스 6 간세포 효소의 중추적 역할을 확립했다. 중간 및 빈약 한 대사 제 인 사람들은 클로로퀸,아르테 메더 또는 루메 판 트린으로 대체 요법으로 간주되었습니다. 우리의 경우는 사이프러스 450 의 유전 적 변이가 적절한 치료에 미치는 중요한 역할에 대한 이전의 주장을 검증합니다. 수많은 실패한 치료 및 유전자 스크린 후,두 번째 라인 치료는 성공적으로 피 비박스 감염을 근절하기 시작했다.

4. 결론

이 경우의 발견은 개인을 빈약 한 대사 제로 만드는 사이프러스 6 의 대립 유전자 돌연변이로 인한 프리마 퀸의 치료 적 실패를 나타냅니다. 프리마 퀸은 피에 대한 치료 치료 남아 있지만. 비 박스는 대체 치료의 부족은 치료 감염의 생명을 위협하는 합병증의 위험에 인구의 일부를 떠난다. 프리마킨 실패의 경우,특히 사이프러스 6 변이가있는 경우 2 차 요법의 유용성을 확인하는 데 도움이되는 향후 연구가 필요합니다.

이해 상충

저자는 이 논문의 출판과 관련하여 이해 상충이 없다고 선언한다.

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