要約

プリマキン(8-アミノキノリンマラリア療法)は、三日熱マラリア原虫のhypnozoite段階を治療する唯一のFDA承認療法である。 私たちは、寄生虫抵抗性または薬物毒性に二次的なコンプライアンスの悪さのために再発が起こると考えています。 しかし、繰り返し治療失敗を有する患者では、我々は再発の重要な原因として、薬物代謝に影響を与えるCYP-450変異を考慮する必要があります。 ベネズエラのジャングルに旅した47歳の男性は、2015年にp.falciparumとp.vivaxと診断されました。 彼は翌年にプリマキンベースの治療の七ラウンドで治療され、すべての風土病地域へのさらなる暴露なしに再発をもたらしました。 彼の第八のプレゼンテーションでは、彼はプリマキンの代謝と活性化に影響を与えるCYP-4502D6変異を持っていることが判明しました。 その後,再発せずに治療を受けた。 Primaquineの効力は多くの要因によって決まります。 マラリア再発の原因となるメカニズムを理解することは、治療を成功させ、罹患率と死亡率を低下させるために最も重要です。 この症例は、再発マラリアの症例における薬効に影響を与えるシトクロム変異を考慮することの重要性を示している。

1. 背景

三日熱マラリア原虫は一般的な感染症であり、治療しないと著しい罹患率および死亡率をもたらす可能性がある。 最近の研究によると、世界中の約25億人が三日熱マラリア原虫感染の危険にさらされています。 危険にさらされている人のうち、臨床的健康合併症は約100-400万人に発生します。 実際、p.vivaxまたはp.の一次感染と診断された患者の10-20%が、p.vivaxまたはp.の一次感染と診断された。 falciparumは重度の感染症を有すると判断され、診断された患者の10-15%が生存しなかった。 P.vivaxは以前は良性の感染症と考えられていましたが、最近の報告では、特定の集団が重度の感染率が高いことが確認されています。 タイで行われた研究では、妊娠中の女性は非妊娠女性よりもマラリアを発症する可能性が3倍高いことが示されました。 さらに、妊娠中に感染した人は、早産、死産、および出生体重の減少による流産を経験する可能性が3倍高かった。 彼らはまた、危険な環境への曝露と医療へのアクセスの欠如が相まって、出稼ぎ労働者や貧困層の健康リスクを大幅に増加させることを発見した。 米国疾病管理予防センター(CDC)によると、重度の疾患には、脳浮腫、昏睡、発作、貧血、血小板減少症、循環虚脱またはショック、またはARDS、呼吸不全、急性腎不全、脾臓破裂、肝機能障害、または黄疸などの重要な臓器機能障害を有する患者が含まれる。 従って、巧妙な処置は危険度が高いグループの複雑化を、特に防ぐために必要です。

合併症の割合が高いことに加えて、p.vivax配偶子細胞はp.falciparumよりも蚊ベクターに効果的に送信されます。 さらに、p.vivaxはより低い寄生密度でそのベクトルに伝達することができる。 従って、p.vivaxの風土病区域に住んでいる人々は寄生虫を引き締めるための危険度が高いにあります。

三日熱マラリア原虫の治療と根絶は、宿主内で休眠状態を維持する能力によって複雑になります。 休眠状態にある場合、特に適切な実験施設のない場所では検出が困難です。 検出の低率は処置の低率で起因します。 その結果、p.vivaxは頻繁に二年まで一次伝染に続く月の間に繰り返しのエピソードを引き起こします。 未治療のp.vivaxに関連する極端なヒースの結果は、症例の成功した治療および治癒のために要求する。

現在、primaquineはp.vivaxのための唯一の認可され、FDA承認された処置です。 調査が薬剤と関連付けられる高い効力を示す間、風土病の地域からのp.vivaxの絶滅を防ぐ複数の限定があります。 例えば、それは特定の集団での使用が限られている。 薬剤の代謝物質によって作り出される酸化圧力はG6PDの不足の個人で血管内溶血を引き起こします。 これは、世界中で約500万人がG6PD欠乏症に苦しんでいるため、primaquineの使用に大きな課題を表しています。 さらに、primaquineは胎児の溶血のための心配による妊婦で胎児がg6PD陽性なら使用されません。 溶血に加えて、primaquineは効果的な治療のために長い治療コースを必要とし、それによってコンプライアンスを低下させる。 抗不整脈薬や抗高血圧薬などの一般的に使用される薬理学的薬剤は、薬物-薬物相互作用を引き起こし、プリマキンの有効性を低下させる。 さらに、寄生抵抗は有効性を制限します。

プリマキン治療の前述の限界は、長い間知られ、理解されてきた。 しかし、最近の研究はまた、プリマキンの有効性にCYP2D6変異の重要性を確立しています。 CYP2D6酵素をコードするノックアウト遺伝子を持つマウスで行われた研究は、治療用量でプリマキン活性を示さなかった。 プリマキン、8アミノキノリンは、活性型に変換するために肝細胞内のCYP2D6酵素によるヒドロキシル化を必要とするプロドラッグです。 ヒトは、CYP2D6遺伝子に影響を与える遺伝的変異を示し、それらをヌル、貧しい、中間、または速い代謝産物にする。 CYP2D6metabolizationの低レベルの患者はprimaquineの適切な処置の養生法にもかかわらず再発マラリアのエピソードを経験します。

2. 症例発表

2015年夏にマラリアと診断された47歳の男性は、2016年5月に5日間の症状の既往があると発表しました。 彼は、プレゼンテーションの5日前に、彼は一般化された弱さを感じ始めたと指摘した。 提示の4日前、彼はめまいを感じ、非胆汁性、非血性嘔吐の1つのエピソードを有し、後に右上腹部の痛みを発症した。 彼はまた、到着前の三日間、102°Fまでの関連する発熱を伴う非血性下痢のいくつかの発作を支持した。 彼は最近の旅行や病気の連絡先を拒否しました。

しかし、患者の症状は実際にはほぼ一年前に始まっていた。 2015年、ベネズエラのジャングルで二十日を過ごした後、彼は発作を起こし、地元の保健診療所に連れて行かれ、未知の抗マラリア薬のレジメンで十四日間治療された。 解決の短い期間の後で、患者は彼の第二の臨床エピソードを経験し、彼は再び抗マラリア薬の未知のレジメンで治療された田舎町に行きました。

米国に帰国後 2015年、フロリダ州マイアミで治療されたマラリア症状の第三のエピソードを経験するまで、患者は無症候性のままであった(正確なレジメンをリコール/確立することはできなかったが)。 2015年11月、患者は発熱、筋肉痛、吐き気、嘔吐、下痢、右上腹部の痛みを含む同じ症状を伴う第4回臨床エピソードを承認した。 その時、彼はニューヨーク州クイーンズのエルムハースト病院に入院した。 入院中にp.falciparumとp.ybaxの血液塗抹検査により診断した。 キニーネを5日間,ドキシサイクリンを7日間,プリマキンを1 4日間投与した。

彼は2016年の1月と2月の両方でマラリアのためにエルムハースト病院で再入院し退所したが、2月の間にプリマキンの投与量は倍増し、遵守を確実にするためにエルムハースト病院IDクリニックの直接観察療法(DOT)に登録された。 2016年3月10日にプリマキンの最後のレジメンが完了した後、彼は無症候性であると報告した。

2016年5月8日、彼は再発性マラリアのためエルムハースト病院に再入院した(この時点で彼は研究者によって治療された)。 これは、1年間の間にマラリアの彼の第七のエピソードでした。 彼の第七のプレゼンテーションでは、彼は承認された治療レジメンを完了し、コンプライアンスを承認し、再暴露のリスクはなかった。 その後、CDCはCDCマラリアホットラインを介して研究者から連絡を受け、複数の再発があり、その時点でcyp2D6のジェノタイピングが送信されることが示唆された。 彼の月8th入院中にCYP2D6対立遺伝子のためにテストされたとき、彼は貧しい代謝に対応する4/5対立遺伝子の変化を有することが判明した。 CYP2D6を不活性にする多数の対立遺伝子があり、4/5はそれらの”ヌル対立遺伝子”の中にある。

シトクロムP4502D6遺伝子のDNA解析は、ニューヨーク州レイクサクセスにあるNorth Shore-LIJ Core Laboratoriesで行われました。 Primer extension chemistryを使用して、Tm Bioscience/Luminex Universal Array platformでテストを完了しました。 前述の対立遺伝子とプライマー伸長を含む多重PCR増幅断片は、その後、正常および変異体配列の両方のフローソート検出を可能にするために相補的なビード固定化プローブにハイブリダイズビオチン標識された産物を生成した。 この検査は、米国疾病管理予防センター(CDC)を通じて、CDCマラリアホットラインに連絡することで入手できます。

CDCガイドラインを用いて、患者はクロロキンで48時間開始され、退院した。 クロロキン養生法の完了後、彼は1-2年間毎週クロロキン予防に置かれた。 前述の治療の完了以来、彼はマラリアのないままであった。

3. 解釈

患者は、風土病地域に移動した後、三日熱マラリア原虫の攻撃を受けた。 彼は海外にいる間、未知の薬で二度治療されました。 しかし、彼の復帰時に、彼は適切な薬の四つのフルコースで治療されました。 解決および継続的な再発の失敗の後で、遺伝スクリーンは発注され、患者が彼に”悪いmetabolizer”をするCYP2D6対立遺伝子の突然変異があったことがそれによ

これまでの研究では、プリマキン代謝および三日熱マラリア原虫根絶に対するCYP2D6肝細胞酵素の重要な役割が確立されていました。 中間および悪いmetabolizersだった人はクロロキン、artemether、またはlumefantrineとの互い違いの療法のために考慮されました。 我々のケースは、CYP450の遺伝的変異が適切な治療に持っている重要な役割に関する以前の主張を検証します。 多数の失敗した治療と遺伝子スクリーニングの後、第二選択療法が正常にp.vivax感染を根絶するために開始されました。

4. 結論

この症例の所見は、CYP2D6の対立遺伝子変異によるプリマキンの治療障害を表しており、個人は代謝不良である。 PrimaquineがPのための治療上の処置に残る間。 vivaxは、代わりとなる処置の欠乏未処理の伝染の生命にかかわる複雑化のための危険がある状態に人口の部分を残します。 プリマキン障害の場合、特にCYP2D6変異を有する患者における第二選択療法の有用性を検証するのに役立つ将来の研究が必要である。

利益相反

著者らは、この論文の出版に関して利益相反はないと宣言している。

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