Abstract

Primachine (una terapia malarica 8-aminoquinolina) è l’unica terapia approvata dalla FDA per trattare lo stadio di ipnozoite di P. vivax. Pensiamo alla ricaduta che si verifica a causa della resistenza parassitaria o della scarsa conformità secondaria alle tossicità dei farmaci. Tuttavia, nei pazienti con fallimento del trattamento ripetuto, dobbiamo considerare le mutazioni CYP-450 che influenzano il metabolismo dei farmaci come un’importante causa di recidiva. Un uomo di 47 anni che ha viaggiato in una giungla in Venezuela è stato diagnosticato con P. falciparum e P. vivax nel luglio 2015. È stato trattato con sette cicli di terapia a base di primachine nell’anno successivo, tutti hanno portato a recidiva senza ulteriore esposizione ad aree endemiche. Alla sua ottava presentazione, è stato trovato per avere la mutazione CYP-4502D6 che ha influenzato il metabolismo e l’attivazione di primachine. Successivamente, è stato trattato senza recidiva. L’efficacia della primachina dipende da molti fattori. Comprendere il meccanismo responsabile della ricaduta della malaria è fondamentale per il successo del trattamento e la riduzione della morbilità e della mortalità. Questo caso illustra l’importanza di considerare le mutazioni del citocromo che influenzano l’efficacia del farmaco nei casi di malaria recidivante.

1. Contesto

Plasmodium vivax è un’infezione comune che può provocare una morbilità e una mortalità significative quando non trattata . Secondo studi recenti, circa 2,5 miliardi di persone in tutto il mondo sono a rischio di infezione da Plasmodium vivax . Di quelli a rischio, le complicanze cliniche della salute si verificano in circa 100-400 milioni di persone . Infatti, il 10-20% dei pazienti con diagnosi di infezione primaria di P. vivax o P. falciparum è stato determinato ad avere un’infezione grave e il 10-15% dei pazienti diagnosticati non è sopravvissuto . Mentre P. vivax era precedentemente considerato un’infezione benigna, rapporti recenti hanno stabilito che alcune popolazioni sperimentano tassi più elevati di infezione grave . Uno studio condotto in Thailandia ha dimostrato che le donne incinte avevano tre volte più probabilità di avere la malaria rispetto alle donne non gravide. Inoltre, le persone infette durante la gravidanza avevano tre volte più probabilità di avere un aborto spontaneo a causa di parto prematuro, natimortalità e peso alla nascita ridotto. Hanno anche scoperto che le esposizioni ambientali rischiose combinate con la mancanza di accessibilità sanitaria aumentavano notevolmente il rischio per la salute tra i lavoratori migranti e le popolazioni impoverite . Secondo i Centri di controllo e prevenzione delle malattie (CDC) degli Stati Uniti (Stati Uniti), la malattia grave include pazienti con edema cerebrale, coma, convulsioni, anemia, trombocitopenia, collasso circolatorio o shock, o disfunzione d’organo vitale come ARDS, insufficienza respiratoria, insufficienza renale acuta, rottura splenica, disfunzione epatica o ittero . Pertanto, il successo del trattamento è essenziale per prevenire le complicanze, specialmente nei gruppi ad alto rischio.

Oltre all’alto tasso di complicanze, i gametociti di P. vivax trasmettono più efficacemente al vettore delle zanzare rispetto a P. falciparum . Inoltre, P. vivax è in grado di trasmettere al suo vettore a densità parassitarie inferiori . Pertanto, le persone che vivono nelle aree endemiche di P. vivax sono ad alto rischio di contrarre il parassita.

Il trattamento e l’eradicazione di P. vivax sono complicati dalla sua capacità di rimanere dormiente all’interno dell’ospite. Quando dormiente, è difficile da rilevare, soprattutto in luoghi senza strutture di laboratorio adeguate. Bassi tassi di rilevamento provocano bassi tassi di trattamento. Di conseguenza, P. vivax causa frequentemente episodi ricorrenti durante i mesi successivi a un’infezione primaria per un massimo di due anni . Conseguenze estreme della brughiera associate alla domanda di P. vivax non trattata per un trattamento e una cura efficaci dei casi.

Attualmente, primaquine è l’unico trattamento autorizzato e approvato dalla FDA per P. vivax. Mentre gli studi dimostrano l’alta efficacia connessa con la droga, ci sono parecchie limitazioni che impediscono l’eradicazione di P. vivax dalle regioni endemiche. Ad esempio, ha un uso limitato in alcune popolazioni. Lo stress ossidativo prodotto dai metaboliti della droga provoca emolisi intravascolare in individui con deficit di G6PD . Ciò rappresenta una sfida enorme ad uso di primachine poichè circa 500 milione persone universalmente soffrono dalla carenza di G6PD . Inoltre, primachine non viene utilizzato in donne in gravidanza a causa di preoccupazione per emolisi fetale se il feto è G6PD positivo . Oltre all’emolisi, la primachina richiede lunghi cicli di terapia per un trattamento efficace, riducendo così la conformità. Gli agenti farmacologici comunemente usati, quali antiaritmici ed antipertensivi, causano le interazioni della droga-droga che riducono l’efficacia di primachine . Inoltre, la resistenza parassitaria limita l’efficacia .

Le suddette limitazioni del trattamento con primachina sono note e comprese da tempo. Tuttavia, studi recenti hanno anche stabilito l’importanza delle mutazioni del CYP2D6 sull’efficacia della primachina. Studi condotti su topi con geni knockout che codificano per l’enzima CYP2D6 non hanno dimostrato alcuna attività primachina a dosi terapeutiche . Primachine, un 8-aminoquinoline, è un profarmaco che richiede l’idrossilazione dall’enzima CYP2D6 all’interno degli epatociti per trasformarsi nella forma attiva . Gli esseri umani presentano variazioni genetiche che interessano il gene CYP2D6 rendendoli metabolizzatori nulli, poveri, intermedi o veloci. I pazienti con livelli più bassi di metabolizzazione del CYP2D6 presentano episodi malarici ricorrenti indipendentemente dai regimi di trattamento appropriati con primachine .

2. Presentazione del caso

Un uomo di 47 anni con diagnosi di malaria nell’estate del 2015 ha presentato a maggio 2016 una storia di sintomi di cinque giorni. Egli ha osservato che cinque giorni prima della presentazione, ha iniziato a sentirsi debolezza generalizzata. Quattro giorni prima della presentazione, si sentiva stordito e aveva un episodio di vomito non bilioso e non sanguinante, in seguito sviluppando dolore al quadrante superiore destro. Ha anche approvato diversi attacchi di diarrea non sanguinante per i tre giorni prima dell’arrivo con febbri associate fino a 102°F. Sulla revisione dei sistemi, il paziente ha approvato mal di testa frontale e urine scure. Ha negato qualsiasi viaggio recente o contatti malati.

Tuttavia, i sintomi del paziente erano effettivamente iniziati quasi un anno prima. Durante luglio di 2015, dopo che il paziente ha trascorso venti giorni in una giungla venezuelana, ha avuto un attacco ed è stato portato alla clinica sanitaria locale dove è stato trattato con un regime sconosciuto di pillole antimalariche per quattordici giorni. Dopo un breve periodo di risoluzione, il paziente ha sperimentato il suo secondo episodio clinico e si è recato in una città rurale dove è stato nuovamente trattato con un regime sconosciuto di farmaci antimalarici.

Dopo il ritorno negli Stati Uniti, durante ottobre di 2015, il paziente è rimasto asintomatico fino a che non ha avvertito un terzo episodio dei sintomi malarici per cui è stato trattato a Miami, Florida (sebbene incapace di richiamare/stabilire il regime preciso). A novembre di 2015, il paziente ha approvato un quarto episodio clinico con gli stessi sintomi tra cui febbre, mialgia, nausea, vomito, diarrea e dolore al quadrante superiore destro. A quel tempo, fu ricoverato all’Elmhurst Hospital nel Queens, New York. Gli è stato diagnosticato mediante analisi di striscio di sangue sia con P. falciparum che con P. vivax durante quel ricovero. Fu trattato con chinino per cinque giorni, doxiciclina per sette giorni e primachina per quattordici giorni.

È stato riammesso e ritirato presso l’ospedale di Elmhurst per malaria durante gennaio e febbraio di 2016 con lo stesso regime di farmaci dichiarato in precedenza; ma durante febbraio, la dose di primachine è stata raddoppiata ed è stato arruolato in directly observed therapy (DOT) nella clinica ID dell’ospedale di Elmhurst per garantire la conformità. Dopo il completamento del suo ultimo regime di primachine il 10 marzo 2016, ha riferito di essere asintomatico.

L ‘ 8 maggio 2016, è stato riammesso all’ospedale Elmhurst per malaria ricorrente (a quel punto è stato trattato dagli autori dello studio). Questo è stato il suo settimo episodio di malaria nel corso di un anno. Con la sua settima presentazione, aveva completato un regime di trattamento approvato, approvato la conformità e non aveva alcun rischio di riesposizione. Il CDC è stato quindi contattato dagli autori dello studio tramite CDC Malaria Hotline, date molteplici ricadute, a quel punto è stato suggerito di inviare la genotipizzazione per CYP2D6. Quando testato per l’allele CYP2D6 durante la sua ammissione 8 maggio, è stato trovato per avere una variazione di allele 4/5, che corrisponde ad un metabolizzatore povero. Ci sono numerosi alleli che rendono CYP2D6 inattivo, e 4/5 sono tra quegli “alleli nulli”.

L’analisi del DNA del gene del citocromo P4502D6 è stata eseguita presso i laboratori Core North Shore-LIJ situati a Lake Success, NY. Il test è stato completato sulla piattaforma Tm Bioscience / Luminex Universal Array utilizzando primer extension chemistry. Multiplex PCR-amplificato frammenti contenenti alleli di cui sopra e l ” estensione primer poi generato un prodotto biotina etichettato che ibridato a sonde tallone immobilizzato complementari per consentire il rilevamento flusso-ordinati di sequenze sia normali e varianti. Questo test è disponibile attraverso i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) contattando il CDC Malaria Hotline, le cui informazioni sono prontamente disponibili online.

Utilizzando la linea guida CDC, il paziente è stato iniziato con clorochina per 48 ore e dimesso. Dopo il completamento del regime di clorochina, è stato sottoposto a profilassi settimanale di clorochina per 1-2 anni. Dal completamento del trattamento di cui sopra, è rimasto senza malaria.

3. Interpretazione

Il paziente ha subito un attacco di P. vivax dopo aver viaggiato in un’area endemica. Fu trattato due volte con farmaci sconosciuti mentre era all’estero. Tuttavia, al suo ritorno, è stato trattato con quattro corsi completi di farmaci appropriati. Dopo il fallimento della risoluzione e le continue ricadute, è stato ordinato uno schermo genetico, ed è stato determinato che il paziente aveva una mutazione dell’allele CYP2D6 che lo rendeva un “metabolizzatore scadente”, spiegando così il suo fallimento del trattamento.

Studi precedenti hanno stabilito il ruolo cardine dell’enzima epatocita CYP2D6 sul metabolismo della primachina e sull’eradicazione di P. vivax. Coloro che erano metabolizzatori intermedi e poveri sono stati presi in considerazione per una terapia alternativa con clorochina, artemetere o lumefantrina . Il nostro caso convalida precedenti affermazioni sul ruolo cruciale che le variazioni genetiche del CYP450 hanno sulla corretta terapia. Dopo numerosi trattamenti falliti e uno schermo genetico, la terapia di seconda linea è stata avviata con successo sradicando l’infezione da P. vivax.

4. Conclusioni

I risultati di questo caso rappresentano un fallimento terapeutico della primachina a causa di una mutazione allele del CYP2D6 che rende l’individuo un metabolizzatore scadente. Mentre primachine rimane il trattamento terapeutico per P. vivax, la mancanza di trattamenti alternativi lascia una parte della popolazione a rischio di complicanze potenzialmente letali di infezioni non trattate. Sono necessari studi futuri che aiuteranno a verificare l’utilità delle terapie di seconda linea in caso di fallimento della primachina, specialmente in quelli con mutazioni del CYP2D6.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.

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