absztrakt

a Primaquin (8-aminokinolin maláriás terápia) az egyetlen FDA által jóváhagyott terápia a P. vivax hypnozoite stádiumának kezelésére. Úgy gondoljuk, hogy a parazita rezisztencia vagy a gyógyszer toxicitása miatt másodlagos rossz megfelelés miatt bekövetkező visszaesés következik be. Ismételt kezelési kudarcban szenvedő betegeknél azonban figyelembe kell vennünk a gyógyszer metabolizmusát befolyásoló CYP-450 mutációkat, mint a relapszus fontos okát. Egy 47 éves férfinál, aki Venezuelában egy dzsungelbe utazott, 2015 júliusában P. falciparumot és P. vivaxot diagnosztizáltak. A következő évben hét primakin-alapú terápiával kezelték, amelyek mindegyike visszaesést eredményezett anélkül, hogy az endémiás területeknek további kitettséget okozott volna. Nyolcadik előadása során kiderült, hogy CYP – 4502d6 mutációja van, amely befolyásolta a primakin metabolizmusát és aktiválódását. Ezt követően visszaesés nélkül kezelték. A primaquin hatékonysága számos tényezőtől függ. A malária visszaeséséért felelős mechanizmus megértése elengedhetetlen a sikeres kezeléshez és a morbiditás és mortalitás csökkentéséhez. Ez az eset szemlélteti a citokróm mutációk figyelembevételének fontosságát, amelyek befolyásolják a gyógyszer hatékonyságát relapszusos malária esetén.

1. Háttér

a Plasmodium vivax gyakori fertőzés, amely kezelés nélkül jelentős morbiditást és mortalitást eredményezhet . A legújabb tanulmányok szerint világszerte körülbelül 2,5 milliárd embert fenyeget a Plasmodium vivax fertőzés. A veszélyeztetettek közül a klinikai egészségügyi szövődmények körülbelül 100-400 millió embernél fordulnak elő . Valójában a P. vivax vagy P. elsődleges fertőzésével diagnosztizált betegek 10-20% – ánál. megállapították, hogy a falciparum súlyos fertőzésben szenvedett, és a diagnosztizált betegek 10-15% – a nem élte túl . Míg a P. vivaxot korábban jóindulatú fertőzésnek tekintették, a legújabb jelentések megállapították, hogy bizonyos populációkban magasabb a súlyos fertőzés aránya . Egy Thaiföldön végzett tanulmány kimutatta, hogy a terhes nők háromszor nagyobb valószínűséggel szenvednek maláriában, mint a nem terhes nők. Továbbá a terhesség alatt fertőzöttek háromszor nagyobb valószínűséggel vetéltek el a koraszülés, a halvaszületés és a csökkent születési súly miatt. Azt is megállapították, hogy a kockázatos környezeti expozíció az egészségügyi ellátás hozzáférhetőségének hiányával együtt jelentősen növelte az egészségügyi kockázatot a migráns munkavállalók és az elszegényedett lakosság körében . Az Egyesült Államok (USA) Centers of Disease Control and Prevention (CDC) szerint a súlyos betegség magában foglalja az agyi ödéma, kóma, rohamok, vérszegénység, thrombocytopenia, keringési összeomlás vagy sokk, vagy létfontosságú szervi diszfunkció, például ARDS, légzési elégtelenség, akut veseelégtelenség, lépruptúra, májműködési zavar vagy sárgaság . Így a sikeres kezelés elengedhetetlen a szövődmények megelőzéséhez, különösen a magas kockázatú csoportokban.

a szövődmények magas aránya mellett a P. vivax gametociták hatékonyabban továbbítják a szúnyogvektort, mint a P. falciparum . Sőt, a P. vivax alacsonyabb parazita sűrűség mellett képes továbbítani vektorához . Ezért a P. vivax endémiás területein élő embereknek nagy a kockázata a parazita megfertőződésének.

a P. vivax kezelését és felszámolását bonyolítja az a képesség, hogy a gazdaszervezetben szunnyad. Alvó állapotban nehéz észlelni, különösen olyan helyeken, ahol nincs megfelelő laboratóriumi létesítmény. Az alacsony kimutatási arány alacsony kezelési arányt eredményez. Ennek eredményeként a P. vivax gyakran ismétlődő epizódokat okoz az elsődleges fertőzést követő hónapokban, legfeljebb két évig . Extrém heath következményei kezeletlen P. vivax kereslet a sikeres kezelés és gyógyítás az esetek.

jelenleg a primaquine az egyetlen engedélyezett és FDA által jóváhagyott kezelés a P. vivax számára. Míg a vizsgálatok nagy hatékonyságot mutatnak a gyógyszerrel kapcsolatban, számos korlátozás akadályozza meg a P. vivax endémiás régiókból történő felszámolását. Például bizonyos populációkban korlátozott a használata. A gyógyszer-metabolitok által termelt oxidatív stressz intravaszkuláris hemolízist okoz G6PD-hiányban szenvedő egyénekben . Ez óriási kihívást jelent a primakin használata szempontjából, mivel világszerte körülbelül 500 millió ember szenved G6PD-hiányban . Ezenkívül a primaquint terhes nőknél nem alkalmazzák a magzati hemolízis miatt, ha a magzat G6PD pozitív . A hemolízis mellett a primaquin hosszú terápiás kezelést igényel a hatékony kezeléshez, ezáltal csökkentve a megfelelést. Az általánosan használt farmakológiai szerek, mint például az antiaritmiás és vérnyomáscsökkentők, gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat okoznak, csökkentve a primaquin hatékonyságát . Ezenkívül a parazita rezisztencia korlátozza a hatékonyságot .

a primaquin kezelés fent említett korlátai már régóta ismertek és ismertek. A legújabb tanulmányok azonban megállapították a CYP2D6 mutációk fontosságát a primaquin hatékonyságán. A CYP2D6 enzimet kódoló knockout génekkel rendelkező egereken végzett vizsgálatok terápiás dózisokban nem mutattak primakin aktivitást . A primakin, egy 8-aminokinolin, egy prodrug, amely hidroxilezést igényel a CYP2D6 enzim a hepatocitákon belül, hogy átalakuljon az aktív formává . Az emberek genetikai variációkat mutatnak, amelyek befolyásolják a CYP2D6 gént, így nullává, gyenge, köztes vagy gyors metabolizálókká válnak. Az alacsonyabb CYP2D6 metabolizációs szinttel rendelkező betegek visszatérő maláriás epizódokat tapasztalnak, függetlenül a primaquin megfelelő kezelési rendjétől .

2. Eset bemutatása

egy 47 éves férfi, akit 2015 nyarán diagnosztizáltak maláriával, 2016 májusában mutatta be ötnapos tünetekkel. Megjegyezte, hogy öt nappal a bemutató előtt általános gyengeséget kezdett érezni. Négy nappal a bemutatás előtt szédültnek érezte magát, és egy epizódja volt a nem zsíros, nem véres hányásnak, később a jobb felső kvadráns fájdalmának kialakulása. Azt is jóváhagyta több roham a nem vérző hasmenés a három nappal az érkezés előtt a kapcsolódó láz akár 102 Ft F. a rendszerek felülvizsgálatát, a beteg jóváhagyta frontális fejfájás, sötét vizelet. Tagadta a közelmúltbeli utazási vagy beteg kapcsolatokat.

a beteg tünetei azonban majdnem egy évvel korábban kezdődtek. 2015 júliusában, miután a beteg húsz napot töltött egy Venezuelai dzsungelben, rohama volt, és a helyi egészségügyi klinikára vitték, ahol tizennégy napig ismeretlen maláriaellenes tablettákkal kezelték. Rövid szünet után a beteg megtapasztalta a második klinikai epizódot, és egy vidéki városba ment, ahol ismét ismeretlen maláriaellenes gyógyszerekkel kezelték.

miután visszatért az Egyesült Államokba., 2015 októberében a beteg tünetmentes maradt, amíg meg nem tapasztalta a maláriás tünetek harmadik epizódját, amelyre a floridai Miamiban kezelték (bár nem tudta felidézni/megállapítani a pontos kezelési rendet). 2015 novemberében a beteg jóváhagyta a negyedik klinikai epizódot ugyanazokkal a tünetekkel, mint a láz, myalgia, hányinger, hányás, hasmenés és a jobb felső kvadráns fájdalma. Abban az időben felvették a New York-i Queens-i Elmhurst kórházba. A kórházi kezelés során vérkenetelemzéssel diagnosztizálták mind a P. falciparum, mind a P. vivax esetében. Öt napig kininnel, hét napig doxiciklinnel, tizennégy napig primaquinnal kezelték.

2016 januárjában és februárjában az Elmhurst kórházban malária miatt visszavitték és visszavonultak a korábban említett gyógyszeres kezeléssel; de február folyamán a primaquine adagját megduplázták, és beiratkozott az Elmhurst Hospital ID Clinic directly observed therapy-ba (dot) a megfelelés biztosítása érdekében. Befejezése után az utolsó rend primaquine Március 10, 2016, azt jelentette, hogy tünetmentes.

május 8-án, 2016 – ban visszafogadták az Elmhurst kórházba visszatérő malária miatt (ekkor a tanulmány szerzői kezelték). Ez volt a hetedik malária epizódja egy év alatt. Hetedik előadására jóváhagyott kezelési rendet hajtott végre, jóváhagyta a megfelelést, és nem volt kockázata az újbóli expozíciónak. A CDC-vel ezután a tanulmány szerzői kapcsolatba léptek a CDC malária forródrótján keresztül, többszörös visszaesést adva, ekkor javasolták a CYP2D6 genotipizálását. A CYP2D6 allél tesztelésekor május 8-i felvétele során kiderült, hogy 4/5 allél variációja van, ami megfelel egy gyenge metabolizálónak. Számos allél teszi a CYP2D6 inaktívvá, és a 4/5 A “null allélek” közé tartozik .

a citokróm P4502D6 gén DNS-elemzését a New York-i Lake Success-ben található North Shore-LIJ Core Laboratories-ban végezték. A tesztelést a TM Bioscience/Luminex Universal Array platformon végezték primer hosszabbító kémia alkalmazásával. A fent említett allélokat és a primer kiterjesztést tartalmazó Multiplex PCR-amplifikált fragmensek ezután biotinnal jelölt terméket generáltak, amely komplementer gyöngy-immobilizált próbákkal hibridizálódott, hogy lehetővé tegye mind a normál, mind a variáns szekvenciák áramlásrendezett kimutatását. Ez a teszt az Egyesült Államok betegségellenőrzési és Megelőzési Központján (CDC) keresztül érhető el a CDC malária forródrótján keresztül, amelyhez online elérhető információk állnak rendelkezésre.

a CDC iránymutatás alkalmazásával a beteget 48 órán át klorokinnal kezdték, majd kiürítették. A klorokin-kezelés befejezése után 1-2 évig heti klorokin-profilaxisra helyezték. A fent említett kezelés befejezése óta malária mentes maradt.

3. Értelmezés

a beteg P. vivax rohamot szenvedett, miután endémiás területre utazott. Külföldön kétszer kezeltek ismeretlen gyógyszerekkel. Visszatérése után azonban négy teljes gyógyszeres kezeléssel kezelték. A felbontás sikertelensége és a folyamatos visszaesések után genetikai vizsgálatot rendeltek el, és megállapították, hogy a páciensnek a CYP2D6 allél mutációja volt, ami “gyengén metabolizálóvá” tette, ezzel magyarázva a kezelés kudarcát.

korábbi vizsgálatok megállapították a CYP2D6 hepatocyta enzim kulcsfontosságú szerepét a primakin metabolizmusában és a P. vivax eradikációjában. Azok, akik közepes vagy gyengén metabolizálók voltak, alternatív terápiában részesültek klorokinnal, arteméterrel vagy lumefantrinnel . Esetünk igazolja a CYP450 genetikai variációinak a megfelelő terápiában betöltött döntő szerepére vonatkozó korábbi állításokat. Számos sikertelen kezelés és genetikai szűrés után a második vonalbeli terápia sikeresen megszüntette a P. vivax fertőzést.

4. Következtetések

ennek az esetnek a megállapításai a primaquin terápiás kudarcát jelentik a CYP2D6 allélmutációja miatt, amely az egyént gyengén metabolizálóvá teszi. Míg a primaquine továbbra is a P terápiás kezelése. vivax, az alternatív kezelések hiánya a lakosság egy részét veszélyezteti a kezeletlen fertőzések életveszélyes szövődményei miatt. Szükség van olyan jövőbeli vizsgálatokra, amelyek segítenek ellenőrizni a másodvonalbeli terápiák hasznosságát primaquin elégtelenség esetén, különösen azoknál, akiknél CYP2D6 mutációk vannak.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenség a jelen cikk közzétételével kapcsolatban.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.