Résumé

La primaquine (un traitement antipaludéen à 8-aminoquinoléine) est le seul traitement approuvé par la FDA pour traiter le stade hypnozoïte de P. vivax. Nous pensons que la rechute se produit en raison d’une résistance parasitaire ou d’une mauvaise observance secondaire à des toxicités médicamenteuses. Cependant, chez les patients présentant un échec de traitement répété, nous devons considérer les mutations CYP-450 affectant le métabolisme des médicaments comme une cause importante de rechute. Un homme de 47 ans qui s’est rendu dans une jungle au Venezuela a reçu un diagnostic de P. falciparum et de P. vivax en juillet 2015. Il a été traité avec sept cycles de thérapie à base de primaquine l’année suivante, tous ont entraîné une rechute sans autre exposition aux zones endémiques. Lors de sa huitième présentation, il s’est avéré être porteur de la mutation CYP-4502D6 qui affectait le métabolisme et l’activation de la primaquine. Par la suite, il a été traité sans rechute. L’efficacité de la primaquine dépend de nombreux facteurs. La compréhension du mécanisme responsable de la rechute du paludisme est primordiale pour un traitement efficace et une réduction de la morbidité et de la mortalité. Ce cas illustre l’importance de considérer les mutations du cytochrome qui affectent l’efficacité du médicament en cas de paludisme en rechute.

1. Contexte

Plasmodium vivax est une infection courante qui peut entraîner une morbidité et une mortalité importantes lorsqu’elle n’est pas traitée. Selon des études récentes, environ 2,5 milliards de personnes dans le monde sont à risque d’infection à Plasmodium vivax. Parmi les personnes à risque, des complications de santé cliniques surviennent chez environ 100 à 400 millions de personnes. En fait, 10 à 20% des patients diagnostiqués avec une infection primaire de P. vivax ou P. il a été déterminé que falciparum avait une infection grave et que 10 à 15% des patients diagnostiqués n’ont pas survécu. Alors que P. vivax était auparavant considéré comme une infection bénigne, des rapports récents ont établi que certaines populations présentent des taux plus élevés d’infection grave. Une étude réalisée en Thaïlande a démontré que les femmes enceintes étaient trois fois plus susceptibles d’avoir le paludisme que les femmes non enceintes. De plus, les personnes infectées pendant la grossesse étaient trois fois plus susceptibles de faire une fausse couche en raison d’une naissance prématurée, d’une mortinaissance et d’une réduction du poids à la naissance. Ils ont également constaté que les expositions environnementales risquées combinées au manque d’accessibilité aux soins de santé augmentaient considérablement les risques pour la santé des travailleurs migrants et des populations appauvries. Selon les Centers of Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis (États-Unis), la maladie grave comprend les patients présentant un œdème cérébral, un coma, des convulsions, une anémie, une thrombocytopénie, un collapsus circulatoire ou un choc, ou un dysfonctionnement des organes vitaux tels que SDRA, insuffisance respiratoire, insuffisance rénale aiguë, rupture splénique, dysfonctionnement hépatique ou ictère. Ainsi, un traitement réussi est essentiel pour prévenir les complications, en particulier dans les groupes à haut risque.

En plus du taux élevé de complications, les gamétocytes de P. vivax se transmettent plus efficacement au vecteur moustique que P. falciparum. De plus, P. vivax est capable de transmettre à son vecteur à des densités parasites plus faibles. Par conséquent, les personnes vivant dans les zones d’endémie de P. vivax courent un risque élevé de contracter le parasite.

Le traitement et l’éradication de P. vivax sont compliqués par sa capacité à rester en dormance au sein de l’hôte. Lorsqu’il est dormant, il est difficile à détecter, en particulier dans des endroits sans installations de laboratoire appropriées. De faibles taux de détection entraînent de faibles taux de traitement. En conséquence, P. vivax provoque fréquemment des épisodes récurrents pendant les mois suivant une infection primaire pendant une période pouvant aller jusqu’à deux ans. Conséquences de santé extrêmes associées à la demande de P. vivax non traitée pour un traitement et une guérison réussis des cas.

Actuellement, la primaquine est le seul traitement autorisé et approuvé par la FDA pour P. vivax. Bien que des études démontrent une efficacité élevée associée au médicament, plusieurs limites empêchent l’éradication de P. vivax dans les régions endémiques. Par exemple, son utilisation est limitée dans certaines populations. Le stress oxydatif produit par les métabolites du médicament provoque une hémolyse intravasculaire chez les personnes présentant un déficit en G6PD. Cela représente un énorme défi pour l’utilisation de la primaquine, car environ 500 millions de personnes dans le monde souffrent d’une carence en G6PD. De plus, la primaquine n’est pas utilisée chez les femmes enceintes en raison de problèmes d’hémolyse fœtale si le fœtus est positif au G6PD. En plus de l’hémolyse, la primaquine nécessite de longs traitements pour un traitement efficace, réduisant ainsi l’observance. Les agents pharmacologiques couramment utilisés, tels que les antiarythmiques et les antihypertenseurs, provoquent des interactions médicamenteuses réduisant l’efficacité de la primaquine. De plus, la résistance parasitaire limite l’efficacité.

Les limites susmentionnées du traitement à la primaquine sont connues et comprises depuis longtemps. Cependant, des études récentes ont également établi l’importance des mutations du CYP2D6 sur l’efficacité de la primaquine. Des études réalisées sur des souris avec des gènes knockout codant pour l’enzyme CYP2D6 n’ont démontré aucune activité de la primaquine aux doses thérapeutiques. La primaquine, une 8-aminoquinoléine, est une prodrogue nécessitant une hydroxylation par l’enzyme CYP2D6 dans les hépatocytes pour se transformer en forme active. Les humains présentent des variations génétiques affectant le gène CYP2D6, ce qui les rend nuls, pauvres, intermédiaires ou métaboliseurs rapides. Les patients présentant des taux plus faibles de métabolisation du CYP2D6 présentent des épisodes paludéens récurrents indépendamment des schémas thérapeutiques appropriés avec la primaquine.

2. Présentation du cas

Un homme de 47 ans ayant reçu un diagnostic de paludisme à l’été 2015 a présenté en mai 2016 des antécédents de symptômes de cinq jours. Il a noté que cinq jours avant la présentation, il avait commencé à ressentir une faiblesse généralisée. Quatre jours avant sa présentation, il s’est senti étourdi et a eu un épisode de vomissements non graves et non sanglants, développant plus tard une douleur dans le quadrant supérieur droit. Il a également approuvé plusieurs épisodes de diarrhée non sanglante pendant les trois jours précédant l’arrivée avec des fièvres associées jusqu’à 102 ° F. Lors de l’examen des systèmes, le patient a approuvé des maux de tête frontaux et une urine foncée. Il a nié tout voyage récent ou tout contact avec des malades.

Cependant, les symptômes du patient avaient réellement commencé près d’un an auparavant. En juillet 2015, après que le patient ait passé vingt jours dans une jungle vénézuélienne, il a eu une crise et a été emmené à une clinique de santé locale où il a été traité avec un régime inconnu de pilules antipaludiques pendant quatorze jours. Après une brève période de résolution, le patient a connu son deuxième épisode clinique et s’est rendu dans une ville rurale où il a de nouveau été traité avec un régime inconnu de médicaments antipaludiques.

Après son retour aux États-Unis., en octobre 2015, le patient est resté asymptomatique jusqu’à ce qu’il connaisse un troisième épisode de symptômes du paludisme pour lequel il a été traité à Miami, en Floride (bien qu’incapable de se souvenir / d’établir un régime précis). En novembre 2015, le patient a approuvé un quatrième épisode clinique avec les mêmes symptômes, notamment de la fièvre, des myalgies, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et des douleurs dans le quadrant supérieur droit. À cette époque, il a été admis à l’hôpital Elmhurst dans le Queens, New York. Il a été diagnostiqué par analyse de frottis sanguins avec P. falciparum et P. vivax pendant cette hospitalisation. Il a été traité avec de la quinine pendant cinq jours, de la doxycycline pendant sept jours et de la primaquine pendant quatorze jours.

Il a été réadmis et retiré à l’hôpital d’Elmhurst pour le paludisme en janvier et février 2016 avec le même schéma médicamenteux indiqué précédemment; mais en février, la dose de primaquine a été doublée et il a été inscrit en thérapie sous observation directe (DOT) à la clinique d’identification de l’hôpital d’Elmhurst pour assurer l’observance. Après la fin de son dernier régime de primaquine le 10 mars 2016, il a déclaré être asymptomatique.

Le 8 mai 2016, il a été réadmis à l’hôpital d’Elmhurst pour un paludisme récurrent (à quel moment il a été traité par les auteurs de l’étude). Il s’agissait de son septième épisode de paludisme en un an. À sa septième présentation, il avait terminé un schéma thérapeutique approuvé, avait approuvé l’observance et n’avait aucun risque de réexposition. Le CDC a ensuite été contacté par les auteurs de l’étude via la Hotline du CDC sur le paludisme, compte tenu de multiples rechutes, à quel moment il a été suggéré d’envoyer un génotypage pour le CYP2D6. Lorsqu’il a été testé pour l’allèle CYP2D6 lors de son admission le 8 mai, il s’est avéré avoir une variation de l’allèle 4/5, ce qui correspond à un mauvais métaboliseur. Il existe de nombreux allèles rendant CYP2D6 inactif, et 4/5 font partie de ces « allèles nuls ».

L’analyse de l’ADN du gène du cytochrome P4502D6 a été réalisée dans les laboratoires North Shore-LIJ Core situés à Lake Success, NY. Les tests ont été effectués sur la plate-forme de réseau universel Tm Bioscience / Luminex en utilisant la chimie d’extension d’amorces. Des fragments amplifiés par PCR multiplex contenant les allèles susmentionnés et l’extension de l’amorce ont ensuite généré un produit marqué à la biotine qui s’est hybridé à des sondes complémentaires immobilisées par billes pour permettre une détection triée en flux des séquences normales et variantes. Ce test est disponible par l’intermédiaire des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis en contactant la Hotline du CDC sur le paludisme, dont les informations sont facilement disponibles en ligne.

Selon les directives du CDC, le patient a commencé à prendre de la chloroquine pendant 48 heures et a obtenu son congé. Après l’achèvement du régime à la chloroquine, il a été placé sous prophylaxie hebdomadaire à la chloroquine pendant 1 à 2 ans. Depuis l’achèvement du traitement susmentionné, il est resté indemne de paludisme.

3. Interprétation

Le patient a subi une attaque de P. vivax après s’être rendu dans une zone endémique. Il a été traité deux fois avec des médicaments inconnus à l’étranger. Cependant, à son retour, il a été traité avec quatre cours complets de médicaments appropriés. Après l’échec de la résolution et la poursuite des rechutes, un dépistage génétique a été commandé et il a été déterminé que le patient présentait une mutation de l’allèle CYP2D6 le rendant « mauvais métaboliseur », expliquant ainsi son échec thérapeutique.

Des études antérieures ont établi le rôle pivot de l’enzyme hépatocytaire CYP2D6 sur le métabolisme de la primaquine et l’éradication de P. vivax. Ceux qui étaient des métaboliseurs intermédiaires et pauvres ont été envisagés pour un traitement alternatif avec de la chloroquine, de l’artéméther ou de la luméfantrine. Notre cas valide les affirmations précédentes sur le rôle crucial que les variations génétiques du CYP450 ont sur un traitement approprié. Après de nombreux traitements ratés et un dépistage génétique, un traitement de deuxième intention a été initié avec succès pour éradiquer l’infection à P. vivax.

4. Conclusions

Les résultats de ce cas représentent un échec thérapeutique de la primaquine dû à une mutation de l’allèle du CYP2D6 rendant l’individu un métaboliseur médiocre. Alors que la primaquine reste le traitement thérapeutique de P. vivax, l’absence de traitements alternatifs laisse une partie de la population à risque de complications mortelles d’infections non traitées. Il est nécessaire de mener de futures études qui aideront à vérifier l’utilité des thérapies de deuxième intention en cas d’échec de la primaquine, en particulier chez les personnes présentant des mutations du CYP2D6.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.

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