Abstract

Primakine (8-aminokinoliinimalarialääkitys) on ainoa FDA: n hyväksymä hoito, jolla hoidetaan P. vivax: n hypnozoiittivaihetta. Ajattelemme uusiutumisen johtuvan loisresistenssistä tai huonosta noudattamisesta toissijaisena lääkeainetoksisuuteen. Toistuvasta hoidon epäonnistumisesta kärsivillä potilailla on kuitenkin pidettävä lääkeaineenvaihduntaan vaikuttavia CYP-450-mutaatioita tärkeänä uusiutumisen syynä. Venezuelan viidakkoon matkustaneella 47-vuotiaalla miehellä todettiin P. falciparum ja P. vivax heinäkuussa 2015. Seuraavana vuonna häntä hoidettiin seitsemällä primakiinipohjaisella hoitokerralla, jotka kaikki johtivat uusiutumiseen altistumatta enää endeemisille alueille. Kahdeksannella esityksellään hänellä todettiin CYP-4502d6-mutaatio, joka vaikutti primakiinin aineenvaihduntaan ja aktivaatioon. Sen jälkeen hän sai hoitoa ilman taudin uusiutumista. Primakiinin teho riippuu monista tekijöistä. Malarian uusiutumisen aiheuttavan mekanismin ymmärtäminen on ensiarvoisen tärkeää onnistuneen hoidon ja sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämisen kannalta. Tämä tapaus havainnollistaa, miten tärkeää on ottaa huomioon sytokromimutaatiot, jotka vaikuttavat lääkkeen tehoon relapsoivassa malariassa.

1.

Plasmodium vivax on yleinen infektio, joka voi hoitamattomana aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta . Viimeaikaisten tutkimusten mukaan noin 2,5 miljardia ihmistä maailmassa on vaarassa saada Plasmodium vivax-infektio . Riskiryhmiin kuuluvista kliinisiä terveyskomplikaatioita esiintyy noin 100-400 miljoonalla ihmisellä . Itse asiassa 10-20%: lla potilaista, joilla on diagnosoitu P. vivax tai P. falciparumilla todettiin vakava infektio, ja 10-15% diagnosoiduista potilaista ei selvinnyt hengissä . Vaikka P. vivaxia pidettiin aiemmin hyvänlaatuisena infektiona, viimeaikaiset raportit ovat osoittaneet, että tietyissä populaatioissa esiintyy enemmän vakavia infektioita . Thaimaassa tehty tutkimus osoitti, että raskaana olevat naiset sairastuivat malariaan kolme kertaa todennäköisemmin kuin raskaana olevat naiset. Lisäksi ne, jotka saivat tartunnan raskauden aikana, saivat keskenmenon kolme kertaa todennäköisemmin ennenaikaisen synnytyksen, kuolleena syntymisen ja alentuneen syntymäpainon vuoksi. He havaitsivat myös, että riskialttiit ympäristöaltistukset yhdistettynä terveydenhuollon saatavuuden puutteeseen lisäsivät huomattavasti siirtotyöläisten ja köyhtyneen väestön terveysriskejä . Mukaan Yhdysvaltain (USA) Centers of Disease Control and Prevention (CDC), vaikea sairaus sisältää potilaita, joilla on aivojen turvotus, kooma, kouristukset, anemia, trombosytopenia, verenkiertokollapsi tai sokki, tai elintärkeiden elinten toimintahäiriö, kuten ARDS, hengitysvajaus, akuutti munuaisten vajaatoiminta, pernan repeämä, maksan toimintahäiriö, tai keltaisuus . Siksi onnistunut hoito on välttämätöntä komplikaatioiden ehkäisemiseksi, erityisesti korkean riskin ryhmissä.

komplikaatioiden suuren määrän lisäksi P. vivax-gametosyytit välittyvät hyttysvektoriin tehokkaammin kuin P. falciparum . Lisäksi P. vivax pystyy välittymään vektoriinsa pienemmällä loistiheydellä . Siksi ihmisillä, jotka elävät P. vivax endeemisillä alueilla, on suuri riski saada loinen.

P. vivaxin hoitoa ja hävittämistä vaikeuttaa sen kyky pysyä lepotilassa isännässä. Lepotilassa sitä on vaikea havaita, varsinkin paikoissa, joissa ei ole kunnollisia laboratoriolaitteita. Alhainen havaitsemisaste johtaa alhaisiin hoitomääriin. Tämän seurauksena P. vivax aiheuttaa usein toistuvia kohtauksia primaarisen infektion jälkeisinä kuukausina jopa kahden vuoden ajan . Äärimmäiset heath seuraukset liittyvät hoitamaton P. vivax kysyntä onnistuneen hoidon ja parantaa tapauksia.

primakiini on tällä hetkellä ainoa hyväksytty ja FDA: n hyväksymä hoito P. vivaxille. Vaikka tutkimukset osoittavat lääkkeeseen liittyvän suuren tehon, on olemassa useita rajoituksia, jotka estävät P. vivaxin hävittämisen endeemisiltä alueilta. Sillä on esimerkiksi rajoitettu käyttö tietyissä populaatioissa. Lääkeainemetaboliittien tuottama oksidatiivinen stressi aiheuttaa G6PD-puutoksesta kärsivillä henkilöillä intravaskulaarista hemolyysiä . Tämä on valtava haaste primakiinin käytölle, sillä noin 500 miljoonaa ihmistä maailmassa kärsii G6PD: n puutteesta . Lisäksi primakiinia ei käytetä raskaana olevilla naisilla sikiön hemolyysin vuoksi, jos sikiö on G6PD-positiivinen . Hemolyysin lisäksi primakiini vaatii pitkiä hoitojaksoja tehokkaaseen hoitoon, mikä alentaa vaatimustenmukaisuutta. Yleisesti käytetyt farmakologiset aineet, kuten rytmihäiriölääkkeet ja verenpainelääkkeet, aiheuttavat primakiinin tehoa vähentäviä lääkeaineinteraktioita . Lisäksi loisresistenssi rajoittaa tehoa .

edellä mainitut primakiinihoidon rajoitukset on tunnettu ja ymmärretty jo pitkään. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet myös CYP2D6-mutaatioiden merkityksen primakiinin teholle. Tutkimukset hiirillä, joilla oli CYP2D6-entsyymiä koodaavia knockout-geenejä, eivät osoittaneet primakiinin vaikutusta terapeuttisilla annoksilla . Primakiini, 8-aminokinoliini, on aihiolääke, joka vaatii CYP2D6-entsyymin hydroksylaatiota maksasoluissa muuttuakseen aktiiviseen muotoon . Ihmisillä on geneettisiä variaatioita, jotka vaikuttavat CYP2D6-geeniin ja tekevät niistä mitättömiä, huonoja, keskitasoisia tai nopeita metaboloijia. Potilailla, joilla CYP2D6: n metaboloituminen on vähäisempää, esiintyy toistuvia malariakohtauksia primakiinin asianmukaisesta hoidosta riippumatta .

2. Tapausesittely

kesällä 2015 malariaan sairastunut 47-vuotias mies esitti toukokuussa 2016 viisipäiväisen oireiluhistorian. Hän totesi, että viisi päivää ennen esitystä hän alkoi tuntea yleistä heikkoutta. Neljä päivää ennen esittelyä hän tunsi pyörrytystä ja hänellä oli yksi kohtaus, jossa hän oksensi verettömästi, ja myöhemmin hänelle kehittyi oikean kvadrantin kipu. Hän hyväksyi myös useita jaksoja veretön ripuli kolme päivää ennen saapumista liittyvät kuume jopa 102°F. tarkastelussa järjestelmien, potilas hyväksyi otsapäänsärkyä ja tumma virtsa. Hän kiisti kaikki viimeaikaiset matkustus-tai sairaskontaktit.

potilaan oireet olivat kuitenkin todellisuudessa alkaneet jo lähes vuotta aiemmin. Heinäkuussa 2015, kun potilas oli viettänyt kaksikymmentä päivää Venezuelan viidakossa, hän sai kohtauksen ja vietiin paikalliselle terveysasemalle, jossa häntä hoidettiin tuntemattomalla malarialääkityksellä neljäntoista päivän ajan. Lyhyen toipumisajan jälkeen potilas koki toisen kliinisen episodin ja meni maaseutukaupunkiin, jossa häntä hoidettiin jälleen tuntemattomalla malarialääkityksellä.

palattuaan Yhdysvaltoihin., aikana lokakuussa 2015, potilas pysyi oireettomana, kunnes hän koki kolmannen jakson malariaoireita, joita hän hoidettiin Miamissa, Floridassa (vaikka ei voi muistaa / vahvistaa tarkka hoito). Marraskuussa 2015 potilas vahvisti neljännen kliinisen jakson, jossa oli samoja oireita kuten kuumetta, lihassärkyä, pahoinvointia, oksentelua, ripulia ja oikean kvadrantin kipua. Tuolloin hänet otettiin Elmhurstin sairaalaan Queensiin, New Yorkiin. Hänet diagnosoitiin verikoeanalyysillä sekä P. falciparumilla että P. vivaxilla tämän sairaalahoidon aikana. Häntä hoidettiin kiniinillä viisi päivää, doksisykliinillä seitsemän päivää ja primakiinilla neljätoista päivää.

hänet otettiin takaisin ja uusittiin elmhurstin sairaalassa malarian vuoksi sekä Tammi-että helmikuussa 2016 samalla aiemmin ilmoitetulla lääkitysohjelmalla, mutta helmikuun aikana primakiiniannos kaksinkertaistettiin ja hänet otettiin suoraan tarkkailtuun hoitoon (DOT) Elmhurst Hospital ID Clinic-sairaalassa vaatimustenmukaisuuden varmistamiseksi. Viimeisen primakiinihoitonsa päätyttyä 10. maaliskuuta 2016 hän ilmoitti olevansa oireeton.

8. toukokuuta 2016 hänet otettiin takaisin elmhurstin sairaalaan uusiutuvan malarian vuoksi (jolloin tutkimuksen tekijät hoitivat häntä). Tämä oli hänen seitsemäs malariakohtauksensa vuoden aikana. Seitsemännessä esityksessään hän oli suorittanut hyväksytyn hoito-ohjelman, hyväksynyt vaatimustenmukaisuuden, eikä hänellä ollut altistumisriskiä. CDC: hen otettiin sitten yhteyttä tutkimuksen tekijöiltä CDC: n malarian vihjelinjan kautta, koska heillä oli useita pahenemisvaiheita, jolloin ehdotettiin genotyypin lähettämistä CYP2D6: lle. Kun CYP2D6-alleelia testattiin 8. toukokuuta, hänellä todettiin 4/5-alleelin vaihtelu, joka vastaa huonoa metaboloijaa. On olemassa lukuisia alleeleita, jotka tekevät CYP2D6: sta inaktiivisen, ja 4/5 kuuluu näihin ”Noll alleeleihin” .

sytokromi P4502D6-geenin DNA-analyysi tehtiin North Shore-LIJ-Ydinlaboratorioissa Lake Successissa, NY: ssä. Testaus suoritettiin Tm Bioscience / Luminex Universal Array-alustalla käyttäen primer extension chemistry-alustaa. Multiplex PCR-amplified fragmentteja, jotka sisältävät alleelit edellä ja primer laajennus sitten luotu biotiini-merkitty tuote, joka hybridisoituu täydentäviä helmi-immobilisoitu koettimet mahdollistaa virtaus lajiteltu havaitseminen sekä normaali ja variantti sekvenssejä. Tämä testaus on saatavilla kautta Yhdysvaltain Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ottamalla yhteyttä CDC Malaria Hotline, tietoa, joka on helposti saatavilla verkossa.

CDC-ohjetta käyttäen potilaalle aloitettiin klorokiinihoito 48 tunnin ajan ja hänet kotiutettiin. Klorokiinihoidon päätyttyä hänet asetettiin viikottaiseen klorokiiniprofylaksiaan 1-2 vuodeksi. Edellä mainitun hoidon päätyttyä hän on pysynyt malariattomana.

3. Tulkinta

potilas sai P. vivax-kohtauksen matkustettuaan endeemiselle alueelle. Häntä hoidettiin kahdesti tuntemattomilla lääkkeillä ulkomailla. Palattuaan hän sai kuitenkin neljä täyttä kuuria sopivaa lääkitystä. Epäonnistuneen resoluutiokyvyn ja jatkuvien pahenemisvaiheiden jälkeen tilattiin geeniseula, ja todettiin, että potilaalla oli CYP2D6-alleelin mutaatio, joka teki hänestä ”huonon metaboloijan”, mikä selitti hoidon epäonnistumisen.

aiemmat tutkimukset osoittivat CYP2D6-hepatosyyttientsyymin keskeisen roolin primakiinin metaboliassa ja P. vivaxin eradikaatiossa. Niille, jotka olivat välituotemuotoisia ja hitaita metaboloijia, harkittiin vaihtoehtoista hoitoa klorokiinilla, artemeetterilla tai lumefantriinilla . Tapauksemme vahvistaa aiemmat väitteet CYP450: n geneettisten variaatioiden tärkeästä roolista asianmukaisessa hoidossa. Lukuisten epäonnistuneiden hoitojen ja geeniseulan jälkeen aloitettiin toisen linjan hoito, jolla onnistuttiin hävittämään P. vivax-infektio.

4. Päätelmät

tämän tapauksen löydökset viittaavat primakiinin terapeuttiseen epäonnistumiseen, joka johtuu CYP2D6: n alleelimutaatiosta, joka tekee yksilöstä hitaanmetaboliaan. Primakiini on edelleen P. vivax, vaihtoehtoisten hoitojen puute jättää osan väestöstä alttiiksi hoitamattomien infektioiden hengenvaarallisille komplikaatioille. Tarvitaan tulevia tutkimuksia, joiden avulla voidaan todentaa toisen linjan hoitojen hyödyllisyys primakiinin vajaatoiminnassa, erityisesti niillä, joilla on CYP2D6-mutaatioita.

eturistiriidat

kirjoittajat ilmoittavat, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.