Zusammenfassung

Primaquin (eine 8-Aminochinolin-Malariatherapie) ist die einzige von der FDA zugelassene Therapie zur Behandlung des Hypnozoitenstadiums von P. vivax. Wir denken an einen Rückfall aufgrund parasitärer Resistenz oder schlechter Compliance infolge von Arzneimitteltoxizitäten. Bei Patienten mit wiederholtem Behandlungsversagen müssen wir jedoch CYP-450-Mutationen, die den Arzneimittelstoffwechsel beeinflussen, als wichtige Ursache für einen Rückfall betrachten. Bei einem 47-jährigen Mann, der in einen Dschungel in Venezuela gereist war, wurden im Juli 2015 P. falciparum und P. vivax diagnostiziert. Er wurde im folgenden Jahr mit sieben Runden Primaquin-basierter Therapie behandelt, die alle zu einem Rückfall ohne weitere Exposition gegenüber Endemiegebieten führten. Bei seiner achten Präsentation wurde festgestellt, dass er eine CYP-4502D6-Mutation hatte, die den Stoffwechsel und die Aktivierung von Primaquin beeinflusste. Danach wurde er ohne Rückfall behandelt. Die Wirksamkeit von Primaquin hängt von vielen Faktoren ab. Das Verständnis des Mechanismus, der für einen Malariarückfall verantwortlich ist, ist von größter Bedeutung für eine erfolgreiche Behandlung und Verringerung der Morbidität und Mortalität. Dieser Fall zeigt, wie wichtig es ist, Cytochrom-Mutationen zu berücksichtigen, die die Arzneimittelwirksamkeit bei rezidivierender Malaria beeinflussen.

1. Hintergrund

Plasmodium vivax ist eine häufige Infektion, die zu einer signifikanten Morbidität und Mortalität führen kann, wenn sie nicht behandelt wird . Jüngsten Studien zufolge sind weltweit etwa 2,5 Milliarden Menschen von einer Plasmodium-vivax-Infektion bedroht . Von den gefährdeten Personen treten klinische Gesundheitskomplikationen bei etwa 100 bis 400 Millionen Menschen auf . In der Tat diagnostiziert 10-20% der Patienten mit einer Primärinfektion von P. vivax oder P. bei Falciparum wurde eine schwere Infektion festgestellt, und 10-15% der diagnostizierten Patienten überlebten nicht . Während P. vivax früher als gutartige Infektion galt, haben jüngste Berichte festgestellt, dass bestimmte Populationen höhere Raten schwerer Infektionen aufweisen . Eine in Thailand durchgeführte Studie zeigte, dass schwangere Frauen dreimal häufiger an Malaria erkrankten als nicht schwangere Frauen. Darüber hinaus hatten diejenigen, die während der Schwangerschaft infiziert waren, dreimal häufiger eine Fehlgeburt aufgrund von Frühgeburt, Totgeburt und reduziertem Geburtsgewicht. Sie fanden auch heraus, dass riskante Umweltbelastungen in Kombination mit mangelnder Zugänglichkeit der Gesundheitsversorgung das Gesundheitsrisiko bei Wanderarbeitnehmern und verarmten Bevölkerungsgruppen stark erhöhten . Nach Angaben der US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) umfasst eine schwere Erkrankung Patienten mit Hirnödem, Koma, Krampfanfällen, Anämie, Thrombozytopenie, Kreislaufkollaps oder Schock oder Funktionsstörungen lebenswichtiger Organe wie ARDS, Atemversagen, akutes Nierenversagen, Milzruptur, Leberfunktionsstörung oder Gelbsucht . Daher ist eine erfolgreiche Behandlung unerlässlich, um Komplikationen insbesondere bei Risikogruppen vorzubeugen.

Zusätzlich zu der hohen Komplikationsrate übertragen P. vivax-gametozyten effektiver auf den Mückenvektor als P. falciparum . Darüber hinaus kann P. vivax bei niedrigeren parasitären Dichten auf seinen Vektor übertragen . Daher haben Menschen, die in P. vivax-Endemiegebieten leben, ein hohes Risiko, sich mit dem Parasiten zu infizieren.

Die Behandlung und Eradikation von P. vivax wird durch seine Fähigkeit erschwert, im Wirt inaktiv zu bleiben. Im Ruhezustand ist es schwierig zu erkennen, insbesondere an Orten ohne geeignete Laboreinrichtungen. Niedrige Erkennungsraten führen zu niedrigen Behandlungsraten. Infolgedessen verursacht P. vivax häufig wiederkehrende Episoden während der Monate nach einer Primärinfektion für bis zu zwei Jahre . Extreme Heidefolgen, die mit unbehandeltem P. vivax verbunden sind, erfordern eine erfolgreiche Behandlung und Heilung der Fälle.

Derzeit ist Primaquin die einzige lizenzierte und von der FDA zugelassene Behandlung für P. vivax. Während Studien eine hohe Wirksamkeit im Zusammenhang mit dem Medikament zeigen, gibt es mehrere Einschränkungen, die die Ausrottung von P. vivax aus endemischen Regionen verhindern. Zum Beispiel hat es eine begrenzte Verwendung in bestimmten Populationen. Der oxidative Stress, der durch Arzneimittelmetaboliten erzeugt wird, verursacht bei Personen mit G6PD-Mangel eine intravaskuläre Hämolyse . Dies stellt eine enorme Herausforderung für die Verwendung von Primaquin dar, da weltweit etwa 500 Millionen Menschen an G6PD-Mangel leiden . Darüber hinaus wird Primaquin bei schwangeren Frauen aufgrund von Bedenken hinsichtlich der fetalen Hämolyse nicht angewendet, wenn der Fötus G6PD-positiv ist . Zusätzlich zur Hämolyse erfordert Primaquin lange Therapiezyklen für eine wirksame Behandlung, wodurch die Compliance gesenkt wird. Häufig verwendete pharmakologische Wirkstoffe wie Antiarrhythmika und Antihypertensiva verursachen Arzneimittelwechselwirkungen, die die Wirksamkeit von Primaquin verringern . Darüber hinaus begrenzt parasitäre Resistenz die Wirksamkeit .

Die oben genannten Einschränkungen der Primaquin-Behandlung sind seit langem bekannt und verstanden. Neuere Studien haben jedoch auch die Bedeutung von CYP2D6-Mutationen für die Wirksamkeit von Primaquin nachgewiesen. Studien an Mäusen mit Knockout-Genen, die für das CYP2D6-Enzym kodieren, zeigten bei therapeutischen Dosen keine Primaquin-Aktivität . Primaquin, ein 8-Aminochinolin, ist ein Prodrug, das eine Hydroxylierung durch das CYP2D6-Enzym in Hepatozyten erfordert, um sich in die aktive Form umzuwandeln . Menschen weisen genetische Variationen auf, die das CYP2D6-Gen beeinflussen und sie zu Null-, Armen-, intermediären oder schnellen Metabolisierern machen. Bei Patienten mit niedrigeren CYP2D6-Metabolisierungsniveaus kommt es unabhängig von den geeigneten Behandlungsschemata mit Primaquin zu wiederkehrenden Malariaepisoden.

2. Fallpräsentation

Ein 47-jähriger Mann, bei dem im Sommer 2015 Malaria diagnostiziert wurde, zeigte im Mai 2016 eine fünftägige Vorgeschichte von Symptomen. Er bemerkte, dass er fünf Tage vor der Präsentation allgemeine Schwäche verspürte. Vier Tage vor der Präsentation, Er fühlte sich benommen und hatte eine Episode von nonbilious, nichtblutiges Erbrechen, später Schmerzen im rechten oberen Quadranten entwickeln. Er befürwortete auch mehrere Anfälle von nichtblutigem Durchfall für die drei Tage vor der Ankunft mit Fieber bis zu 102 ° F. Bei der Überprüfung der Systeme befürwortete der Patient frontale Kopfschmerzen und dunklen Urin. Er bestritt alle jüngsten Reisen oder kranken Kontakte.

Die Symptome des Patienten hatten jedoch fast ein Jahr zuvor begonnen. Im Juli 2015, nachdem der Patient zwanzig Tage in einem venezolanischen Dschungel verbracht hatte, hatte er einen Anfall und wurde in eine örtliche Gesundheitsklinik gebracht, wo er vierzehn Tage lang mit einem unbekannten Regime von Malariapillen behandelt wurde. Nach einer kurzen Zeit der Auflösung erlebte der Patient seine zweite klinische Episode und ging in eine ländliche Stadt, wo er erneut mit einem unbekannten Regime von Malariamedikamenten behandelt wurde.

Nach der Rückkehr in die USA. im Oktober 2015 blieb der Patient asymptomatisch, bis er eine dritte Episode von Malariasymptomen erlebte, für die er in Miami, Florida, behandelt wurde (obwohl er sich nicht an ein genaues Regime erinnern konnte). Im November 2015 bestätigte der Patient eine vierte klinische Episode mit den gleichen Symptomen wie Fieber, Myalgie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schmerzen im rechten oberen Quadranten. Zu dieser Zeit wurde er in das Elmhurst Hospital in Queens, New York, eingeliefert. Er wurde durch Blutausstrichanalyse mit P. falciparum und P. vivax während dieses Krankenhausaufenthaltes diagnostiziert. Er wurde fünf Tage lang mit Chinin, sieben Tage lang mit Doxycyclin und vierzehn Tage lang mit Primaquin behandelt.

Er wurde im Januar und Februar 2016 im Elmhurst Hospital wegen Malaria mit dem gleichen zuvor angegebenen Medikamentenschema wieder aufgenommen und zurückgezogen; Aber im Februar wurde die Dosis von Primaquin verdoppelt und er wurde in die Direct Observed Therapy (DOT) in der Elmhurst Hospital ID Clinic aufgenommen, um die Compliance sicherzustellen. Nach Abschluss seines letzten Primaquin-Regimes am 10.März 2016 berichtete er, asymptomatisch zu sein.

Am 8. Mai 2016 wurde er wegen wiederkehrender Malaria wieder in das Elmhurst Hospital eingeliefert (zu diesem Zeitpunkt wurde er von Studienautoren behandelt). Dies war seine siebte Malaria-Episode innerhalb eines Jahres. Bei seiner siebten Präsentation hatte er ein genehmigtes Behandlungsschema abgeschlossen, die Einhaltung bestätigt und kein Risiko für eine erneute Exposition. Die CDC wurde dann von den Autoren der Studie über die CDC-Malaria-Hotline kontaktiert, da mehrere Rückfälle auftraten. Zu diesem Zeitpunkt wurde vorgeschlagen, die Genotypisierung für CYP2D6 zu senden. Als er während seiner Aufnahme am 8. Mai auf das CYP2D6-Allel getestet wurde, stellte sich heraus, dass er eine 4/5-Allelvariation aufwies, was einem schlechten Metabolisierer entspricht. Es gibt zahlreiche Allele, die CYP2D6 inaktiv machen, und 4/5 gehören zu diesen „Nullallelen“ .

Die DNA-Analyse des Cytochrom-P4502D6-Gens wurde in den North Shore-LIJ Core Laboratories in Lake Success, NY, durchgeführt. Die Tests wurden auf der Tm Bioscience / Luminex Universal Array Platform mit Primer Extension Chemistry abgeschlossen. Multiplex-PCR-amplifizierte Fragmente, die die oben genannten Allele und die Primerverlängerung enthielten, erzeugten dann ein Biotin-markiertes Produkt, das mit komplementären Bead-immobilisierten Sonden hybridisierte, um den fluss-sortierten Nachweis sowohl normaler als auch varianter Sequenzen zu ermöglichen. Diese Tests sind über die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) erhältlich, indem Sie sich an die CDC-Malaria-Hotline wenden, deren Informationen online verfügbar sind.

Gemäß der CDC-Richtlinie wurde der Patient 48 Stunden lang mit Chloroquin begonnen und entlassen. Nach Abschluss des Chloroquin-Regimes wurde er 1-2 Jahre lang wöchentlich einer Chloroquin-Prophylaxe unterzogen. Seit Abschluss der oben genannten Behandlung ist er malariafrei geblieben.

3. Interpretation

Der Patient erlitt einen Anfall von P. vivax, nachdem er in ein endemisches Gebiet gereist war. Er wurde im Ausland zweimal mit unbekannten Medikamenten behandelt. Nach seiner Rückkehr wurde er jedoch mit vier vollständigen Kursen geeigneter Medikamente behandelt. Nach fehlgeschlagener Auflösung und fortgesetzten Rückfällen wurde ein genetischer Bildschirm angeordnet, und es wurde festgestellt, dass der Patient eine Mutation des CYP2D6-Allels hatte, was ihn zu einem „schlechten Metabolisierer“ machte, wodurch sein Behandlungsversagen erklärt wurde.

In früheren Studien wurde die zentrale Rolle des CYP2D6-Hepatozytenenzyms für den Primaquin-Metabolismus und die Eradikation von P. vivax nachgewiesen. Diejenigen, die mittlere und schlechte Metabolisierer waren, wurden für eine alternative Therapie mit Chloroquin, Artemether oder Lumefantrin in Betracht gezogen . Unser Fall bestätigt frühere Behauptungen über die entscheidende Rolle, die genetische Variationen des CYP450 für die richtige Therapie spielen. Nach zahlreichen fehlgeschlagenen Behandlungen und einem genetischen Screening wurde die Second-Line-Therapie eingeleitet, um die P. vivax-Infektion erfolgreich zu beseitigen.

4. Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse dieses Falles stellen ein therapeutisches Versagen von Primaquin aufgrund einer Allelmutation von CYP2D6 dar, die das Individuum zu einem schlechten Metabolisierer macht. Während Primaquin die therapeutische Behandlung für P bleibt. vivax, der Mangel an alternativen Behandlungen lässt einen Teil der Bevölkerung einem Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen unbehandelter Infektionen ausgesetzt. Es besteht Bedarf an zukünftigen Studien, die dazu beitragen werden, den Nutzen von Zweitlinientherapien bei Primaquinversagen zu überprüfen, insbesondere bei Patienten mit CYP2D6-Mutationen.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels bestehen.

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