abstrakt

Primakin (en 8-aminokinolin malarial terapi) er den eneste FDA-godkendte behandling til behandling af hypnosetrinnet i P. vivaks. Vi tænker på tilbagefald, der opstår på grund af parasitisk resistens eller dårlig overholdelse sekundært til lægemiddeltoksiciteter. Hos patienter med gentagen behandlingssvigt skal vi imidlertid overveje CYP-450-mutationer, der påvirker lægemiddelmetabolisme som en vigtig årsag til tilbagefald. En 47-årig mand, der rejste til en jungle, blev diagnosticeret med P. falciparum og P. vivaks i juli 2015. Han blev behandlet med syv runder primakinbaseret terapi det følgende år, alt resulterede i tilbagefald uden yderligere eksponering for endemiske områder. På sin ottende præsentation viste han sig at have CYP-4502d6-mutation, der påvirkede metabolismen og aktiveringen af primakin. Derefter blev han behandlet uden tilbagefald. Primakin effekt afhænger af mange faktorer. At forstå den mekanisme, der er ansvarlig for malaria-tilbagefald, er altafgørende for vellykket behandling og reduktion i sygelighed og dødelighed. Denne sag illustrerer vigtigheden af at overveje cytokrommutationer, der påvirker lægemiddeleffektivitet i tilfælde af tilbagefaldende malaria.

1. Baggrund

Plasmodium er en almindelig infektion, der kan resultere i signifikant sygelighed og dødelighed, når den ikke behandles . 2,5 milliarder mennesker over hele verden i fare for Plasmodium vivaks infektion . Af de udsatte forekommer kliniske helbredskomplikationer hos omkring 100-400 millioner mennesker . Faktisk er 10-20% af patienterne diagnosticeret med en primær infektion af P. vivaks eller P. falciparum blev bestemt til at have en alvorlig infektion, og 10-15% af de diagnosticerede patienter overlevede ikke . Mens P. vivaks tidligere blev betragtet som en godartet infektion, har nylige rapporter vist, at visse populationer oplever højere satser for alvorlig infektion . En undersøgelse udført i Thailand viste, at gravide kvinder var tre gange mere tilbøjelige til at have malaria end ikke-gravide kvinder. Desuden var de inficerede under graviditeten tre gange mere tilbøjelige til at få abort på grund af for tidlig fødsel, dødfødsel og nedsat fødselsvægt. De fandt også, at risikable miljøeksponeringer kombineret med manglende adgang til sundhedspleje i høj grad øgede sundhedsrisikoen blandt vandrende arbejdstagere og fattige befolkninger . Ifølge De Forenede Stater (USA) Centers of Disease Control and Prevention (CDC) inkluderer alvorlig sygdom patienter med cerebralt ødem, koma, anfald, anæmi, trombocytopeni, kredsløbskollaps eller chok eller vital organdysfunktion såsom ARDS, respirationssvigt, akut nyresvigt, miltruptur, leverdysfunktion eller gulsot . Således er vellykket behandling afgørende for at forhindre komplikationer, især i højrisikogrupper.

ud over den høje komplikationshastighed transmitterer P. vivaks gametocytter mere effektivt til mygvektoren end P. falciparum . Desuden er P. vivaks i stand til at transmittere til sin vektor ved lavere parasitære tætheder . Derfor er mennesker, der bor i P. vivaks endemiske områder, i høj risiko for at få parasitten.

behandling og udryddelse af P. vivaks kompliceres af dets evne til at forblive sovende i værten. Når det er sovende, er det svært at opdage, især på steder uden ordentlige laboratoriefaciliteter. Lave detektionshastigheder resulterer i lave behandlingshastigheder. Som følge heraf forårsager P. vivaks ofte tilbagevendende episoder i måneder efter en primær infektion i op til to år . Ekstreme hede konsekvenser forbundet med ubehandlet P. vivaks efterspørgsel efter vellykket behandling og helbredelse af sagerne.

i øjeblikket er primakin den eneste godkendte og FDA-godkendte behandling for P. Mens undersøgelser viser høj effektivitet forbundet med lægemidlet, er der flere begrænsninger, der forhindrer udryddelse af P. vivaks fra endemiske regioner. For eksempel har den begrænset anvendelse i visse populationer. Den oksidative stress produceret af lægemiddelmetabolitter forårsager intravaskulær hæmolyse hos personer med G6PD-mangel . Dette udgør en enorm udfordring for primakinbrug, da cirka 500 millioner mennesker over hele verden lider af G6PD-mangel . Derudover anvendes primakin ikke til gravide på grund af bekymring for føtal hæmolyse, hvis fosteret er G6PD-positivt . Ud over hæmolyse kræver primakin lange behandlingsforløb for effektiv behandling og derved sænker overholdelsen. Almindeligt anvendte farmakologiske midler, såsom antiarytmiske og antihypertensiva, forårsager lægemiddel-lægemiddelinteraktioner, der reducerer virkningen af primakin . Derudover begrænser parasitisk resistens effektiviteten .

de førnævnte begrænsninger af primakinbehandling har længe været kendt og forstået. Nylige undersøgelser har imidlertid også fastslået betydningen af CYP2D6-mutationer på primakin-effekt. Undersøgelser udført på mus med knockout-gener, der koder for CYP2D6, viste ingen primakinaktivitet ved terapeutiske doser . Primakin, en 8-aminokinolin, er et prodrug, der kræver hydroksylering af CYP2D6-indholdet i hepatocytter for at omdanne til den aktive form . Mennesker udviser genetiske variationer, der påvirker CYP2D6-genet, hvilket gør dem null, fattige, mellemliggende eller hurtige metabolisatorer. Patienter med lavere niveauer af CYP2D6-metabolisering oplever tilbagevendende malariaepisoder uanset passende behandlingsregimer med primakin .

2. Case præsentation

en 47-årig mand diagnosticeret med malaria i sommeren 2015 præsenteret i maj 2016 med en fem-dages historie med symptomer. Han bemærkede, at han fem dage før præsentationen begyndte at føle generaliseret svaghed. Fire dage før præsentationen følte han sig lyshåret og havde en episode af ikke-bilious, nonbloody opkastning, der senere udviklede smerter i højre øvre kvadrant. Han godkendte også flere anfald af nonbloody diarre i de tre dage før ankomst med tilhørende feber op til 102 liter F. ved gennemgang af systemer godkendte patienten frontal hovedpine og mørk urin. Han nægtede enhver nylig rejse eller syge kontakter.

imidlertid var patientens symptomer faktisk begyndt næsten et år før. I løbet af juli 2015, efter at patienten tilbragte tyve dage i en jungle, fik han et anfald og blev taget til lokal sundhedsklinik, hvor han blev behandlet med et ukendt regime med antimalariapiller i fjorten dage. Efter en kort periode med opløsning oplevede patienten sin anden kliniske episode og gik til en landlig by, hvor han igen blev behandlet med et ukendt regime med antimalariamedicin.

efter hjemkomsten til USA., i løbet af oktober 2015 forblev patienten asymptomatisk, indtil han oplevede en tredje episode af malarial symptomer, som han blev behandlet i Miami, Florida (dog ikke i stand til at huske/etablere præcist regime). I November 2015 godkendte patienten en fjerde klinisk episode med de samme symptomer, herunder feber, myalgi, kvalme, opkastning, diarre og smerter i højre øvre kvadrant. På det tidspunkt blev han indlagt på Elmhurst Hospital. Han blev diagnosticeret med blod smear analyse med både P. falciparum og P. vivaks under denne indlæggelse. Han blev behandlet med kinin i fem dage, doksycyclin i syv dage og primakin i fjorten dage.

han blev genoptaget og trak sig tilbage på Elmhurst Hospital for malaria i både januar og februar 2016 med det samme medicinregime, der er angivet tidligere; men i løbet af februar blev dosen af primakin fordoblet, og han blev indskrevet i direkte observeret terapi (DOT) i Elmhurst Hospital ID Clinic for at sikre overholdelse. Efter afslutningen af sit sidste regime af primakin den 10.Marts 2016 rapporterede han at være asymptomatisk.

den 8.maj 2016 blev han genindlagt til Elmhurst Hospital for tilbagevendende malaria (på hvilket tidspunkt han blev behandlet af undersøgelsesforfattere). Dette var hans syvende episode af malaria i løbet af et år. Ved sin syvende præsentation havde han afsluttet et godkendt behandlingsregime, godkendt overholdelse og havde ingen risiko for geneksponering. CDC blev derefter kontaktet af undersøgelsesforfattere via CDC Malaria Hotline, givet flere tilbagefald, på hvilket tidspunkt det blev foreslået genotypebestemmelse sendes til CYP2D6. Da han blev testet for CYP2D6-allelen under hans 8. maj optagelse, viste han sig at have en 4/5 allelvariation, hvilket svarer til en dårlig metabolisator. Der er mange alleler rendering CYP2D6 inaktive, og 4/5 er blandt disse “null alleler” .

DNA-analyse af cytochrom p4502d6-genet blev udført på North Shore-LIJ Core Laboratories placeret i Lake Success, NY. Test blev afsluttet på TM Bioscience / Lumineks Universal Array platform ved hjælp af primer forlængelse Kemi. Multipleks PCR-amplificerede fragmenter indeholdende ovennævnte alleler og primerforlængelsen genererede derefter et biotinmærket produkt, der hybridiserede til komplementære perle-immobiliserede prober for at muliggøre strømningssorteret påvisning af både normale og variantsekvenser. Denne test er tilgængelig via de amerikanske centre for sygdomsbekæmpelse og Forebyggelse (CDC) ved at kontakte CDC Malaria Hotline, hvor information er let tilgængelig online.

ved hjælp af CDC-retningslinjen blev patienten startet på chlorokin i 48 timer og udskrevet. Efter afslutning af chlorokinregimen blev han anbragt på ugentlig chlorokinprofylakse i 1-2 år. Siden afslutningen af den førnævnte behandling har han været malariafri.

3. Fortolkning

patienten led et angreb af P. vivaks, efter at han rejste til et endemisk område. Han blev behandlet to gange med ukendt medicin i udlandet. Men da han kom tilbage, blev han behandlet med fire fulde kurser med passende medicin. Efter manglende opløsning og fortsatte tilbagefald blev der bestilt en genetisk skærm, og det blev bestemt, at patienten havde en mutation af CYP2D6-allelen, hvilket gjorde ham til en “dårlig metabolisator” og derved forklarede hans behandlingssvigt.

tidligere undersøgelser viste den centrale rolle, som CYP2D6-hepatocyt spiller på primakinmetabolisme og P. vivaks-udryddelse. De, der var mellemliggende og dårlige metabolisatorer, blev overvejet til alternativ behandling med chlorokin, artemether eller lumefantrin . Vores sag validerer tidligere påstande om den afgørende rolle, som genetiske variationer af CYP450 har på korrekt terapi. Efter adskillige mislykkede behandlinger og en genetisk skærm blev andenlinjeterapi initieret med succes udryddelse af P. vivaks infektion.

4. Konklusioner

resultaterne af denne sag repræsenterer terapeutisk svigt af primakin på grund af en allelmutation af CYP2D6, der gør individet til en dårlig metabolisator. Mens primakin forbliver den terapeutiske behandling for P. manglen på alternative behandlinger efterlader en del af befolkningen i fare for livstruende komplikationer af ubehandlede infektioner. Der er behov for fremtidige undersøgelser, der vil hjælpe med at verificere nytten af andenlinjeterapier i tilfælde af primakinsvigt, især hos dem med CYP2D6-mutationer.

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter vedrørende offentliggørelsen af dette papir.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.