Abstrakt

Primaquin (8-aminochinolinová malarická terapie) je jedinou léčbou schválenou FDA k léčbě hypnozoitové fáze P.vivax. Myslíme si, že k relapsu dochází kvůli parazitární rezistenci nebo špatné shodě s toxicitou léků. U pacientů s opakovaným selháním léčby však musíme považovat mutace CYP-450 ovlivňující metabolismus léků za důležitou příčinu relapsu. 47letému muži, který cestoval do džungle ve Venezuele, byla v červenci 2015 diagnostikována P. falciparum a P. vivax. V následujícím roce byl léčen sedmi koly terapie založené na primachinu, všechny vedly k relapsu bez dalšího vystavení endemickým oblastem. Při jeho osmé prezentaci bylo zjištěno, že má mutaci CYP-4502D6, která ovlivnila metabolismus a aktivaci primaquinu. Poté byl léčen bez relapsu. Účinnost primaquinu závisí na mnoha faktorech. Pochopení mechanismu odpovědného za relaps malárie je rozhodující pro úspěšnou léčbu a snížení morbidity a úmrtnosti. Tento případ ilustruje důležitost zvážení mutací cytochromu, které ovlivňují účinnost léku v případech relapsující malárie.

1. Pozadí

Plasmodium vivax je běžná infekce, která může mít za následek významnou morbiditu a mortalitu, pokud není léčena . Podle nedávných studií je přibližně 2, 5 miliardy lidí na celém světě ohroženo infekcí Plasmodium vivax . Z ohrožených se klinické zdravotní komplikace vyskytují u asi 100-400 milionů lidí . Ve skutečnosti 10-20% pacientů s diagnózou primární infekce P. vivax nebo P. falciparum bylo zjištěno, že má závažnou infekci a 10-15% diagnostikovaných pacientů nepřežilo . Zatímco P. vivax byl dříve považován za benigní infekci, nedávné zprávy prokázaly, že u některých populací dochází k vyšší míře závažné infekce . Studie provedená v Thajsku prokázala, že těhotné ženy mají třikrát vyšší pravděpodobnost malárie než těhotné ženy. Kromě toho byly infikované během těhotenství třikrát vyšší pravděpodobnost potratu v důsledku předčasného porodu, mrtvého porodu a snížené porodní hmotnosti. Zjistili také, že rizikové expozice životního prostředí v kombinaci s nedostatečnou dostupností zdravotní péče výrazně zvýšily zdravotní riziko mezi migrujícími pracovníky a chudými populacemi . Podle Centra pro kontrolu a prevenci nemocí Spojených států amerických (CDC) zahrnuje závažné onemocnění pacienty s mozkovým edémem, kómatem, záchvaty, anémií, trombocytopenií, oběhovým kolapsem nebo šokem nebo dysfunkcí životně důležitých orgánů, jako je ARDS, respirační selhání, akutní selhání ledvin, ruptura sleziny, jaterní dysfunkce nebo žloutenka . Úspěšná léčba je proto nezbytná k prevenci komplikací, zejména u vysoce rizikových skupin.

kromě vysoké míry komplikací přenášejí gametocyty P. vivax účinněji na vektor komárů než P. falciparum . Kromě toho je P. vivax schopen přenášet na svůj vektor při nižších hustotách parazitů . Proto jsou lidé žijící v endemických oblastech P. vivax vystaveni vysokému riziku nákazy parazitem.

léčba a eradikace P. vivax je komplikována jeho schopností zůstat spící v hostiteli. Když je spící, je obtížné zjistit, zejména v místech bez řádného laboratorního vybavení. Nízká míra detekce vede k nízké míře léčby. Výsledkem je, že P. vivax často způsobuje opakující se epizody během měsíců následujících po primární infekci po dobu až dvou let . Extrémní důsledky vřesoviště spojené s neléčenou poptávkou P. vivax po úspěšné léčbě a vyléčení případů.

v současné době je primaquin jedinou licencovanou a FDA schválenou léčbou pro P. vivax. Zatímco studie prokazují vysokou účinnost spojenou s léčivem, existuje několik omezení, která brání eradikaci P. vivax z endemických oblastí. Například má omezené použití v určitých populacích. Oxidační stres produkovaný metabolity léků způsobuje intravaskulární hemolýzu u jedinců s nedostatkem G6PD . To představuje obrovskou výzvu k užívání primaquinu, protože přibližně 500 milionů lidí na celém světě trpí nedostatkem G6PD . Kromě toho se primaquin nepoužívá u těhotných žen kvůli obavám z fetální hemolýzy, pokud je plod pozitivní na G6PD . Kromě hemolýzy vyžaduje primaquin dlouhé léčebné kúry pro účinnou léčbu, čímž se snižuje poddajnost. Běžně používané farmakologické látky, jako jsou antiarytmika a antihypertenziva, způsobují lékové interakce snižující účinnost primachinu . Parazitární rezistence navíc omezuje účinnost .

výše uvedená omezení léčby primachinem jsou již dlouho známa a chápána. Nedávné studie však také prokázaly význam mutací CYP2D6 na účinnost primachinu. Studie provedené na myších s knockoutovými geny kódujícími enzym CYP2D6 neprokázaly při terapeutických dávkách žádnou aktivitu primachinu . Primachin, 8-aminochinolin, je proléčivo vyžadující hydroxylaci enzymem CYP2D6 v hepatocytech k transformaci na aktivní formu . Lidé vykazují genetické variace ovlivňující Gen CYP2D6, což je činí nulovými, chudými, středními nebo rychlými metabolizátory. U pacientů s nižšími hladinami metabolizace CYP2D6 dochází k recidivujícím malarickým epizodám bez ohledu na správné léčebné režimy s primachinem .

2. Prezentace případu

47letý muž s diagnózou malárie v létě 2015 předložený v květnu 2016 s pětidenní anamnézou příznaků. Poznamenal, že pět dní před prezentací začal pociťovat všeobecnou slabost. Čtyři dny před představením, cítil se bezstarostně a měl jednu epizodu nebilious, nekrvavé zvracení, později se vyvinula bolest v pravém horním kvadrantu. Podpořil také několik záchvatů nekrvavého průjmu tři dny před příjezdem s přidruženými horečkami až do 102°F. při přezkoumání systémů pacient schválil čelní bolesti hlavy a tmavou moč. Popřel jakékoli nedávné cestování nebo nemocné kontakty.

symptomy pacienta však začaly téměř před rokem. Během července 2015, poté, co pacient strávil dvacet dní ve venezuelské džungli, měl záchvat a byl převezen na místní zdravotní kliniku, kde byl čtrnáct dní léčen neznámým režimem antimalarických pilulek. Po krátké době řešení, pacient zažil svou druhou klinickou epizodu a šel do venkovského města, kde byl znovu léčen neznámým režimem antimalarik.

po návratu do USA, během října 2015 zůstal pacient asymptomatický, dokud nezažil třetí epizodu malarických příznaků, pro které byl léčen v Miami na Floridě(i když si nedokázal vzpomenout/stanovit přesný režim). V listopadu 2015 pacient schválil čtvrtou klinickou epizodu se stejnými příznaky, jako je horečka, myalgie, nevolnost, zvracení, průjem a bolest v pravém horním kvadrantu. V té době byl přijat do nemocnice Elmhurst v Queensu v New Yorku. Během této hospitalizace byl diagnostikován analýzou krevního nátěru u P.falciparum a p. vivax. Byl léčen chininem po dobu pěti dnů, doxycyklinem po dobu sedmi dnů a primaquinem po dobu čtrnácti dnů.

byl znovu přijat a ustoupil v nemocnici Elmhurst pro malárii během ledna a února 2016 se stejným léčebným režimem uvedeným dříve; ale během února byla dávka primaquinu zdvojnásobena a byl zařazen do přímo pozorované terapie (DOT) v klinice ID Nemocnice Elmhurst, aby byl zajištěn soulad. Po dokončení svého posledního režimu primaquinu 10. března 2016 hlásil, že je asymptomatický.

8. května 2016 byl znovu přijat do nemocnice Elmhurst pro recidivující malárii (v tomto okamžiku byl léčen autory studie). Toto byla jeho sedmá epizoda malárie v průběhu jednoho roku. Do své sedmé prezentace dokončil schválený léčebný režim, potvrdil dodržování předpisů a neměl žádné riziko opětovného vystavení. CDC byl poté kontaktován autory studie prostřednictvím horké linky CDC malárie, vzhledem k několika relapsům, v tomto okamžiku bylo navrženo poslat genotypizaci pro CYP2D6. Při testování na alelu CYP2D6 během jeho přijetí 8. května bylo zjištěno, že má variaci alely 4/5, což odpovídá špatnému metabolizátoru. Existuje mnoho alel Vykreslování CYP2D6 neaktivní, a 4/5 patří mezi ty „null alely“.

analýza DNA genu cytochromu P4502D6 byla provedena v jádrových laboratořích North Shore-LIJ umístěných v Lake Success, NY. Testování bylo dokončeno na platformě TM Bioscience/Luminex Universal Array pomocí chemie rozšíření primeru. Multiplex PCR-amplifikované fragmenty obsahující výše uvedené alely a rozšíření primeru pak generovaly produkt značený biotinem, který hybridizoval s komplementárními perličkovými imobilizovanými sondami, aby umožnil detekci normálních i variantních sekvencí seřazených podle toku. Toto testování je k dispozici prostřednictvím amerických center pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) kontaktováním horké linky CDC malárie, jejíž informace jsou snadno dostupné online.

pomocí pokynů CDC byl pacient zahájen na chlorochinu po dobu 48 hodin a propuštěn. Po dokončení režimu chlorochinu byl po dobu 1-2 let zařazen na týdenní profylaxi chlorochinu. Od ukončení výše uvedené léčby zůstal bez malárie.

3. Interpretace

pacient utrpěl záchvat P. vivax poté, co cestoval do endemické oblasti. V zahraničí byl dvakrát léčen neznámými léky. Po návratu byl však léčen čtyřmi plnými kúrami vhodných léků. Po selhání rozlišení a pokračujících relapsů byla objednána genetická obrazovka a bylo zjištěno, že pacient měl mutaci alely CYP2D6, což z něj činilo „špatný metabolizátor“, čímž vysvětlil jeho selhání léčby.

předchozí studie prokázaly stěžejní úlohu enzymu hepatocytů CYP2D6 na metabolismus primachinu a eradikaci P. vivax. U pacientů, kteří byli přechodnými a špatnými metabolizátory, byla zvažována alternativní léčba chlorochinem, artemetherem nebo lumefantrinem . Náš případ potvrzuje předchozí tvrzení o zásadní roli, kterou mají genetické variace CYP450 při správné terapii. Po mnoha neúspěšných léčbách a genetickém screeningu byla zahájena terapie druhé linie úspěšně eradikace infekce P.vivax.

4. Závěry

nálezy tohoto případu představují terapeutické selhání primachinu v důsledku mutace alely CYP2D6, která činí jedince špatným metabolizátorem. Zatímco primaquin zůstává terapeutickou léčbou P. vivax, nedostatek alternativní léčby ponechává část populace ohroženou život ohrožujícími komplikacemi neléčených infekcí. Je zapotřebí budoucích studií, které pomohou ověřit užitečnost terapií druhé linie v případě selhání primachinu, zejména u pacientů s mutacemi CYP2D6.

střet zájmů

autoři prohlašují, že v souvislosti se zveřejněním tohoto příspěvku nedochází ke střetu zájmů.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.